Editoriales R3i

Los editoriales de R3i, creados por miembros de la junta de R3i, se centran en abordar los retos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estos editoriales sirven para educar a los profesionales sanitarios sobre los nuevos conocimientos y estrategias terapéuticas relacionados con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína(a).

Deciembre 2025
Un repaso de lo más destacado de 2025
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

¿Qué aprendimos sobre el riesgo cardiovascular residual en el año 2025?

Lo más trascendental es que nuestro conocimiento del riesgo residual relacionado con los lípidos sigue ampliándose. Los resultados del ensayo VESALIUS-CV demostraron un beneficio clínico del tratamiento hipolipemiante intensivo en pacientes de alto riesgo sin antecedentes de episodios cardiovasculares. La reducción de los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL) hasta una mediana de 45 mg/dl con el inhibidor de PCSK9 evolocumab, añadido a la terapia hipolipemiante convencional, se asoció con una reducción del 25 % en la ocurrencia del primer episodio cardiovascular mayor (1). Mediante la ampliación de los datos de la inhibición de PCSK9 desde la prevención secundaria hacia la prevención primaria (2,3), estos hallazgos fundamentales reafirman el conocido principio —en todo el espectro de riesgos— de que, en lo que se refiere al C-LDL, cuanto más bajo, mejor.
La lipoproteína (a) [Lp(a)] continúa siendo un foco de atención, no solo por su asociación con episodios cardiovasculares, sino también con episodios adversos en las extremidades inferiores. Datos del mundo real provenientes de más de 21 000 pacientes del registro Mass General Brigham Lp(a) mostraron que los pacientes con arteriopatía periférica (PAD) y las concentraciones más altas de Lp(a) (cuartil 4, 132–855 nmol/l) presentaron un 36 % más de riesgo de sufrir episodios cardiovasculares, así como un 19 % más de riesgo de sufrir episodios adversos mayores en las extremidades inferiores, incluido un 20 % más de riesgo de revascularización periférica, en comparación con el grupo de referencia (4). Estos resultados refuerzan la conveniencia de realizar una medición única de Lp(a) para facilitar la detección de los pacientes con mayor riesgo, que podrían tener una buena respuesta a intervenciones intensivas orientadas a mejorar los resultados clínicos.

Actuar sobre las lipoproteínas ricas en triglicéridos y el colesterol remanente sigue siendo un objetivo en constante desarrollo. El año 2025 marcó avances importantes en nuevos tratamientos dirigidos a la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3) y a la apolipoproteína CIII (APOC3), ambas con una función clave en el metabolismo de los triglicéridos. El solbinsirán, un ARN pequeño de interferencia (siRNA) dirigido a la ANGPTL3 hepática, mostró resultados prometedores en la dislipidemia mixta, con reducciones de más del 50 % en los triglicéridos y el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad con dosis más altas, junto con un beneficio moderado en la reducción del C-LDL (5). El oligonucleótido antisentido dirigido contra APOC3 olezarsen demostró beneficios tanto en la hipertrigliceridemia moderada como en la grave (6,7). En ESSENCE-TIMI 73b, con pacientes con hipertrigliceridemia moderada (150–499 mg/dl) y riesgo cardiovascular elevado, al menos el 85 % de los pacientes tratados con olezarsen alcanzaron niveles de triglicéridos <150 mg/dl (6). Además, en los estudios CORE (CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b) con pacientes con hipertrigliceridemia grave, el 86 % logró niveles de triglicéridos <500 mg/dl con olezarsen; este mejor control de los triglicéridos se asoció con una reducción del 85 % en la incidencia de pancreatitis en comparación con el placebo (7).

Quizás una de las noticias más destacadas de 2025 estuvo relacionada con un novedoso enfoque de edición génica dirigido a ANGPTL3 mediante la tecnología CRISPR-Cas9. Los primeros datos en humanos, obtenidos en pacientes con dislipidemia refractaria, mostraron que CTX310 redujo tanto el C-LDL como los triglicéridos hasta en un 60 % con las dosis más altas (8). Si bien la seguridad a largo plazo sigue siendo una preocupación comprensible que requiere más estudios, estos resultados sugieren la posibilidad de un tratamiento único de “una vez y para siempre” capaz de transformar el manejo clínico de la dislipidemia.

Para cerrar 2025, diversos informes destacaron dos dificultades clave para la práctica clínica: el riesgo cardiovascular asociado con la obesidad y el riesgo inflamatorio residual.

Nos enfrentamos a una pandemia persistente —y en aumento— de obesidad en adultos y, de forma aún más preocupante, en adolescentes y niños. Según los datos más recientes del estudio Carga Global de la Enfermedad, la prevalencia mundial de obesidad en adolescentes y niños se triplicó entre 1990 y 2021, con las cifras más altas en el norte de África y Oriente Medio. Si estas tendencias continúan, para 2050 aproximadamente un tercio de los niños y adolescentes del mundo tendrá sobrepeso u obesidad (9). Se requieren medidas urgentes, ya que estas tendencias amenazan la salud cardiovascular de las generaciones futuras.

A nivel mundial, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en personas con sobrepeso u obesidad, y su incidencia ha aumentado más que el doble desde 1990 (10). Por tanto, se necesitan nuevos abordajes para tratar los problemas clínicos sin resolver del riesgo cardiovascular asociado con la obesidad. Los resultados del estudio FOURIER mostraron que el tratamiento con evolocumab atenuó el riesgo cardiovascular en los pacientes con mayor índice de masa corporal, quienes, en consecuencia, tienen un mayor riesgo (11). No obstante, dada la interacción entre los distintos mecanismos involucrados en la desregulación cardiometabólica, el manejo del riesgo cardiovascular asociado con la obesidad probablemente requiera la combinación de diferentes estrategias terapéuticas. Un aspecto crítico será detectar adecuadamente a los pacientes con mayor riesgo.

Por último, el año 2025 concluyó con un ensayo fundamental que respaldó claramente la medición sistemática de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) para mejorar la prevención de la ASCVD más allá de los factores de riesgo tradicionales (12). Ahora es necesario implementar esta medida en los lineamientos clínicos. La medición de la hsCRP no solo aportará valor pronóstico adicional a las escalas de riesgo, sino que también facilitará la detección de pacientes con alto riesgo residual que podrían obtener mejores resultados con tratamientos antiinflamatorios.

Esperamos con interés ampliar los horizontes sobre el riesgo cardiovascular residual en el año 2026.

Referencias

    1. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, et al. Evolocumab in patients without a previous myocardial Infarction or stroke. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2514428.
    2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-22.
    3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-107.
    4. McClintick DJ, Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475
    5. Ray KK, Oru E, Rosenson RS, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
    6. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al; Essence–TIMI 73b Investigators. Targeting APOC3 with olezarsen in moderate hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2025 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2507227.
    7. 7. Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2512761
    8. Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511778.
    9. GBD 2021 Adolescent BMI Collaborators. Global, regional, and national prevalence of child and adolescent overweight and obesity, 1990–2021, with forecasts to 2050: a forecasting study for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet 2025; 405: 785–812
    10. Lopez-Jimenez F, Di Cesare M, Powis J, et al. The weight of cardiovascular diseases: Addressing the global cardiovascular crisis associated with obesity. Global Heart 2025; doi.org/10.5334/gh.1451.
    11. Kang YM, Giugliano RP, Keech AC, et al. Obesity-associated cardiovascular risk and benefit from PCSK9 inhibition. A prespecified analysis from FOURIER. J Am Coll Cardiol 2025; doi.org/10.1016/j.jacc.2025.10.036.
    12. Kurt B, Reugels M, Schneider KM, et al. C-reactive protein and cardiovascular risk in the general population. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf937.

     

    Key words: Residual risk; triglycerides; remnant cholesterol; inflammation; obesity; treatments