Enfoque – Solbinsiran, ARNsi dirigido a ANGPTL3, se muestra prometedor en la dislipidemia mixta
30 de julio de 2025
En el ensayo PROLONG-ANG3, solbinsiran, un pequeño ARN interferente (siRNA) conjugado con N-acetilgalactosamina dirigido a la expresión hepática de la angiopoyetina-like protein 3 (ANGPTL3), redujo la apolipoproteína (apo)B en adultos con dislipidemia mixta. No se observó evidencia de efectos adversos sobre la fracción de grasa hepática. Se justifica realizar estudios adicionales.
Ray KK, Oru E, Rosenson RS, et al. Durabilidad y eficacia del solbinsiran, un ARNsi conjugado con GalNAc dirigido a ANGPTL3, en adultos con dislipidemia mixta (PROLONG-ANG3): ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2. The Lancet 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
RESUMEN DEL ESTUDIO
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Objetivo |
Evaluar la durabilidad y eficacia del solbinsiran en la reducción de las concentraciones de lipoproteínas aterogénicas en adultos con dislipidemia mixta. |
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Diseño del estudio |
Se trató de un ensayo doble ciego, de brazos paralelos, aleatorizado y controlado con placebo en adultos con dislipidemia mixta. Se utilizó un sistema interactivo de respuesta web para aleatorizar a los pacientes (1:2:2:2) al tratamiento con solbinsiran 100 mg, 400 mg u 800 mg, o placebo, administrado mediante inyección subcutánea los días 0 y 90. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante al menos 270 días. |
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Población del estudio |
Pacientes con dislipidemia mixta, definida como triglicéridos en ayunas entre 1,69 y 5,64 mmol/L, y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) de al menos 1,81 mmol/L, y colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (HDL-C ) de al menos 3,36 mmol/L, que recibían tratamiento estable con estatinas de intensidad moderada o alta. |
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Principales variables del estudio |
Resultado primario de eficacia: Porcentaje de cambio en la apolipoproteína (apo)B desde el inicio hasta el día 180. Resultado secundario de eficacia: Porcentaje de cambio desde el inicio hasta el día 180 y desde el inicio hasta el día 270 para ANGPTL3, triglicéridos, no-HDL-C, LDL-C y HDL-C. Las variables de seguridad incluyeron acontecimientos adversos y evaluaciones clínicas y de laboratorio rutinarias. El cambio en la fracción grasa hepática de la resonancia magnética (RM) desde el inicio hasta el día 180 fue un criterio de valoración exploratorio. |
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Métodos |
Todos los datos de concentración relacionados con los lípidos se transformaron logarítmicamente y se analizaron mediante un modelo de análisis de covarianza para medidas repetidas con los términos tratamiento, visita, interacción tratamiento-visita, medición basal y triglicéridos de cribado (<2,82 mmol/L o ≥2,82 mmol/L). |
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Results |
De 585 pacientes seleccionados, 205 (mediana de edad de 57 años, 54% mujeres) fueron reclutados y asignados aleatoriamente a tratamiento con solbinsiran 100 mg (n=30), solbinsiran 400 mg (n=58), solbinsiran 800 mg (n=59), o placebo (n=58). En total, 189 (92%) completaron el periodo de tratamiento. Las concentraciones basales de lípidos aterogénicos eran elevadas; la mediana (intervalo intercuartílico) de los niveles era de 111 (96-130) mg/dL para la apoB, 2,64 mmol/L (2,06-3,29) para los triglicéridos, 1,04 (0,80-1,37) para los triglicéridos.04 (0,80-1,37) mmol/L para el colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-C), 3,16 (2,58-3,83) mmol/L para el LDL-C, y 4,30 mmol/L (3,68-5,19) para el no-HDL-C. Solbinsiran redujo significativamente el ANGPTL3 en el día 180, en un 54,3% con 100 mg, un 69,8% con 400 mg y un 76,6% con 800 mg (ajustado para placebo, todos p<0-0001). Los cambios en los parámetros lipídicos ajustados al placebo se resumen en Tabla 1. En el día 180, solbinsiran 400 mg redujo significativamente la apoB, y las tres dosis redujeron significativamente los triglicéridos y el VLDL-C. Tanto solbinsiran 400 mg como 800 mg redujeron significativamente el LDL-C y el no-HDL-C desde el inicio hasta el día 180. Tabla 1. Cambio ajustado con placebo (intervalo de confianza del 95%) en los parámetros lipídicos en el día 180 y en el día 270
En general, el solbinsiran se toleró bien, con una incidencia similar de acontecimientos adversos en las tres dosis y en los grupos de placebo. Hubo una reducción de la grasa hepática desde el inicio hasta el día 180 en todos los grupos de dosis (en un 26,8% para 100 mg, un 42,4% para 400 mg y un 35,9% para 800 mg; todos p<0,0001). |
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Conclusiones del autor |
Solbinsiran 400 mg redujo la apoB en pacientes con dislipidemia mixta y, en general, fue bien tolerado. Queda por investigar el impacto del solbinsiran en los resultados cardiovasculares. |
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Comentario
Incluso cuando el LDL-C está bien controlado, los pacientes con dislipidemia mixta siguen presentando un alto riesgo cardiovascular residual asociado a niveles elevados de lipoproteínas ricas en triglicéridos y colesterol remanente (1-3). Hasta la fecha, sin embargo, pocos tratamientos dirigidos a los triglicéridos elevados han demostrado una reducción de los eventos cardiovasculares en ensayos clínicos aleatorizados, lo que subraya la necesidad de nuevos enfoques terapéuticos. El ANGPTL3, que desempeña un papel importante en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, ha atraído la atención como posible diana, apoyado en gran medida por pruebas procedentes de estudios genéticos (4-7).
Aunque los resultados con el vupanorsen, un oligonucleótido en antisentido del ANGPTL3, suscitaron problemas de seguridad hepática debido al aumento de la fracción grasa hepática y a las marcadas elevaciones de las aminotransferasas hepáticas, lo que llevó a interrumpir su desarrollo (8), los enfoques alternativos que utilizan el ARN de interferencia han mostrado resultados alentadores (9). El último de estos agentes, el solbinsiran, se desarrolló para inhibir la traducción hepática del ARN mensajero del ANGPTL3 y en los primeros estudios en humanos mostró reducciones significativas de todas las lipoproteínas aterogénicas en la dislipidemia mixta (10).
En el estudio actual, solbinsiran 400 mg produjo reducciones sostenidas de los lípidos aterogénicos y las lipoproteínas (apoB, triglicéridos, C no-HDL y C-LDL) y fue bien tolerado, sin señal de seguridad hepática adversa. Estos hallazgos respaldan una evaluación adicional del solbinsiran en pacientes con dislipidemia mixta de alto riesgo cardiovascular.
Referencias
- Nordestgaard BG. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y enfermedad cardiovascular aterosclerótica: nuevas perspectivas desde la epidemiología, la genética y la biología. Circ Res 2016;118:547-63.
- Langsted A, Madsen CM, Nordestgaard BG. Contribución del colesterol remanente al riesgo cardiovascular. J Intern Med 2020;288:116-27.
- Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos: conocimientos metabólicos, papel en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y estrategias terapéuticas emergentes – una declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. Eur Heart J 2021;42:4791-806.
- Graham MJ, Lee RG, Brandt TA, et al. Efectos cardiovasculares y metabólicos de los oligonucleótidos antisentido ANGPTL3. N Engl J Med 2017;377: 222-32.
5 Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. Deficiencia de ANGPTL3 y protección frente a la enfermedad arterial coronaria. J Am Coll Cardiol 2017;69: 2054-63.
- Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014;371:32-41.
- Grupo de Trabajo sobre TG y HDL del Proyecto de Secuenciación del Exoma, Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre. Mutaciones de pérdida de función en APOC3, triglicéridos y enfermedad coronaria. N Engl J Med 2014;371:22-31.
- Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Efecto del vupanorsen sobre los niveles de colesterol de lipoproteínas de no alta densidad en pacientes con colesterol elevado tratados con estatinas:TRANSLATE-TIMI 70. Circulation 2022; 145: 1377-86.
- Kosmas CE, Bousvarou MD, Tsamoulis D, et al. Nuevas terapias basadas en el ARN para el tratamiento de las dislipidemias. Int J Mol Sci 2025; 26: 1026.
- Ray KK, Linnebjerg H, Michael LF, et al. Efecto de la inhibición de ANGPTL3 con solbinsiran en estudios preclínicos y en fases iniciales en humanos. J Am Coll Cardiol 2025; doi.org/10.1016/j.jacc.2025.03.005. .
Palabras clave: Solbinsiran; ANGPTL3; apolipoproteína B; dislipidemia mixta
