Objetivo

Investigar la seguridad, el perfil de efectos secundarios y la eficacia de dosis únicas ascendentes de CTX310, una formulación encapsulada en nanopartículas lipídicas de componentes CRISPR-Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas-Endonucleasa Cas9) para la edición génica in vivo del gen diana, ANGPTL3.

Diseño del estudio

Ensayo de fase 1A, multicéntrico, abierto, de dosis únicas ascendentes de CTX310.

Población del estudio

Adultos de 18 a 75 años con diagnóstico de hipercolesterolemia no controlada, hipertrigliceridemia de moderada a grave o dislipidemia mixta. Los sujetos eran refractarios a las dosis máximas toleradas de tratamientos hipolipemiantes, definidos por al menos uno de los siguientes criterios: un nivel sérico de triglicéridos (TG) en ayunas >150 mg/dL (1,7 mmol/L), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) >100 mg/dL (2.6 mmol/L) o >70 mg/dL (1,8 mmol/L) en sujetos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, apolipoproteína B >100 mg/dL, o colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (colesterol no HDL-C) >160 mg/dL (4,1 mmol/L). Los principales criterios de exclusión fueron las mujeres en edad fértil, los individuos con síndrome de quilomicronemia familiar con <5% de actividad de lipoproteína lipasa, o los individuos con una tasa de filtración glomerular estimada <60 ml/minuto/1,73^m2 de superficie corporal.

Principales variables del estudio

– Criterios de valoración primarios de seguridad: Incidencia de acontecimientos adversos evaluados por los investigadores, incluidos los efectos tóxicos limitantes de la dosis, que se clasificaron según los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos (CTCAE), versión 5.0, del Instituto Nacional del Cáncer. Los acontecimientos se calificaron de 1 a 5, siendo un grado más alto indicativo de mayor gravedad. Los efectos tóxicos limitantes de la dosis se definieron como cualquiera de los siguientes: un aumento de los niveles de aminotransferasa hepática hasta el grado 3 o superior del CTCAE, con aumentos persistentes durante más de 14 días tras la infusión; un aumento de los niveles de bilirrubina o del cociente internacional normalizado hasta el grado 3 o superior del CTCAE; cualquier resultado anómalo evaluado en laboratorio de grado 3 persistente durante 7 días o más; o cualquier resultado anómalo evaluado en laboratorio de gravedad igual al grado 4 del CTCAE.

– Criterios secundarios de seguridad: Frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos, incluidos los acontecimientos adversos de especial interés (reacciones relacionadas con la infusión, hemorragias anormales, acontecimientos trombóticos o acontecimientos hemorrágicos; aumentos de los niveles de aminotransferasas; reacciones alérgicas o localizadas; o nueva afección maligna).

– Criterios secundarios de eficacia: Porcentaje de cambio respecto al valor basal a lo largo del tiempo en LDL-C, TG, apolipoproteína B, HDL-C y no HDL-C.

Métodos

Los sujetos se inscribieron inicialmente en una de las cuatro cohortes de dosis ascendentes de CTX310 (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,6 mg/kg o 0,8 mg/kg). Las dosis se calcularon por la cantidad total de ARN administrada y se basaron en el peso corporal magro estimado. CTX310 se administró como infusión intravenosa única. El escalado de las dosis fue aprobado por el comité de revisión de seguridad después de que un mínimo de tres sujetos fueran tratados en cada nivel de dosis y completaran al menos 30 días de seguimiento. Posteriormente, se añadió una cohorte que recibió 0,7 mg/kg, y la cohorte que recibió 0,8 mg/kg se amplió después de que los tres primeros sujetos completaran la infusión de CTX310, para definir mejor la relación dosis-respuesta.

Se observó a todos los sujetos durante al menos 24 horas después de la infusión, con evaluaciones diarias de seguridad durante 3 días después del tratamiento, seguimiento semanal durante los primeros 30 días después del tratamiento y visitas posteriores programadas a los días 60, 90, 180, 270 y 360. En el momento de la publicación, todos los sujetos habían completado al menos 60 días de seguimiento.

Results

De los 27 individuos seleccionados, 15 fueron elegibles y recibieron CTX310 (3 a dosis de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg o 0,6 mg/kg, 2 a 0,7 mg/kg y 4 a 0,8 mg/kg). La mediana de edad de la cohorte del estudio era de 53 años (rango, 31 a 68 años); 6 (40%) tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica, y 6 (40%) tenían un diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar, incluidos 5 con mutaciones genéticas patogénicas confirmadas. La media (± desviación estándar) del LDL-C antes del tratamiento era de 155±79 mg/dL y la mediana del nivel de TG era de 192 mg/dL (intervalo intercuartílico, 109 a 252 mg/dL).

La infusión de dosis única de CTX310 se asoció a pocos acontecimientos adversos(Tabla 1).

Los niveles de ANGPLT3 se redujeron en una media del 32,7% con la dosis de 0,6 mg/kg, llegando al 79,7% con la dosis de 0,7 mg/kg y al 73,2% con la dosis de 0,8 mg/kg. Los niveles de LDL-C y TG se redujeron a dosis de 0,6 mg/kg o superiores, hasta un 50% y hasta un 60%, respectivamente. Las reducciones de estos parámetros lipídicos aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento y se mantuvieron durante al menos 60 días, los últimos datos de seguimiento incluidos en este análisis.

Tabla 1. Principales resultados de seguridad

* Un sujeto recibió CTX310 0,3 mg/kg y fue hospitalizado por una hernia discal espinal 7 meses después del tratamiento, y un sujeto murió 179 días después de la administración de CTX310 0,1 mg/kg

** Dos sujetos que recibieron CTX310 0,6 mg/kg y uno que recibió CTX310 0,8 mg/kg

Conclusiones del autor

La edición de ANGPTL3 se asoció a pocos acontecimientos adversos y dio lugar a reducciones de los niveles de ANGPTL3 con respecto al valor basal.