Enfoque en el riesgo macrovascular
El olezarsen es prometedor para la hipertrigliceridemia
27 Junio de 2024
En el ensayo Bridge–TIMI 73a, el tratamiento con olezarsen —un oligonucleótido antisentido que actúa sobre la apolipoproteína C-III (APOC3) mediante ARN mensajero— redujo significativamente los triglicéridos (TG) en pacientes con hipertrigliceridemia moderada y riesgo cardiovascular alto.
Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for hypertriglyceridemia in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2402309
RESUMEN DEL ESTUDIO
| Objetivo | Investigar la eficacia y la seguridad del olezarsen en pacientes con hipertrigliceridemia moderada y riesgo cardiovascular elevado, y en pacientes con hipertrigliceridemia grave. |
| Diseño del estudio |
Se trata de un ensayo en fase 2b, aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego. Se asignaron adultos con hipertrigliceridemia moderada y riesgo cardiovascular alto, o con hipertrigliceridemia grave, con una razón 1:1 a la cohorte de 50 mg o a la de 80 mg. Luego los pacientes se asignaron con una razón 3:1 para que reciban olezarsen subcutáneo mensualmente o el equivalente de placebo dentro de cada cohorte. El periodo de tratamiento fue de 12 meses, seguidos de un periodo de seguimiento de 13 semanas.
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| Población del estudio | Se asignaron 154 pacientes (edad media 62 años, 42% mujeres) con hipertrigliceridemia moderada (n = 128, TG 150 a 499 mg/dl) o grave (TG ≥500 mg/dl) al tratamiento mensual con 50 mg de olezarsen (n = 58), 80 mg de olezarsen (n = 57) o el equivalente de placebo (n = 39). Un comité independiente de control de datos y seguridad revisó la seguridad del ensayo. |
| Principales variables de estudio | Primaria: cambio porcentual en el valor de TG desde el momento basal hasta los 6 meses, informado como la diferencia entre cada grupo con diferente dosis de olezarsen y el placebo. Secundaria clave: cambios en las concentraciones de APOC3, apolipoproteína (apo)B, colesterol no HDL y colesterol de lipoproteína de baja densidad (C-LDL). |
| Métodos | Se analizó a los pacientes que habían recibido al menos una dosis de olezarsen o placebo (población modificada por intención de tratar). Se utilizó un modelo de análisis de covarianza (que incluyó valores de TG basales sometidos a transformación logarítmica) para comparar cada dosis de olezarsen por separado, con el grupo con placebo combinado. Se determinaron las estimaciones de la media de los cuadrados mínimos del cambio porcentual entre grupos desde el momento basal y se combinaron los datos para proporcionar una estimación general con los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95%. |
RESULTADOS
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En el momento basal, casi todos los pacientes (97%) estaban recibiendo tratamiento para la disminución de lípidos, y el 31% estaba recibiendo uno o más tratamientos para la reducción de lípidos. La mediana del valor de TG era de 241.5 mg/dl (2.7 mmol/l). Las características basales estaban en general bien equilibradas entre los distintos grupos del ensayo. La disminución media en los TG desde el momento basal hasta los 6 meses fue del 57.1% (IC 95%, 50.9 a 63.2) en el grupo que recibió 50 mg de olezarsen y del 60.9% (IC 95%, 54.7 a 67.1) en el grupo que recibió 80 mg de olezarsen en comparación con el 7.8% (IC 95%, 0.2 a 15.3) en el grupo que recibió placebo. La diferencia absoluta en los grupos con olezarsen en comparación con el placebo fue de -49.3% (IC 95%, -39.5 a -59.0) en el grupo que recibió 50 mg y de -53.1% (IC 95%, -43.4 a -62.9) en el grupo que recibió 80 mg (p <0.001 en ambas comparaciones) (Tabla 1). Entre los 128 pacientes con hipertrigliceridemia moderada en el momento basal, se informaron TG <150 mg/dl a los 6 meses en el caso de 42/49 pacientes (86%) en el grupo que recibió 50 mg de olezarsen y de 42/45 pacientes (93%) en el grupo que recibió 80 mg de olezarsen, en comparación con los 4/34 pacientes (12%) en el grupo que recibió placebo (p <0.001 para cada comparación con placebo). Tabla 1. Variables clave de lípidos en el momento basal y a los 6 meses
NS no estadísticamente significativo; C-VLDL colesterol de lipoproteína de muy baja densidad Cada dosis de olezarsen también redujo significativamente los valores de APOC3, apoB y colesterol no HDL, sin cambio significativo en los valores de C-LDL (Tabla 1).
Los aumentos clínicamente significativos en las aminotransferasas hepáticas fueron poco frecuentes, sin diferencias significativas entre los grupos del ensayo, y no se produjeron aumentos importantes de la bilirrubina. No se produjo trombocitopenia grave en ningún paciente durante el tratamiento con olezarsen. |
| Conclusiones del autor | cardiovascular alto, la administración mensual de olezarsen con una dosis de 50 mg o de 80 mg redujo significativamente los valores de TG en comparación con el placebo sin problemas importantes en la seguridad. El olezarsen también produjo reducciones importantes de los valores de apoB y del colesterol no HDL, que son marcadores de riesgo aterogénico. |
COMENTARIO
Hay gran cantidad de datos de estudios observacionales y genéticos, además de apreciaciones de ensayos clínicos, que prueban que una concentración elevada de lipoproteínas ricas en TG y sus remanentes es un factor de riesgo causal de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (1). Hasta la fecha, sin embargo, hay evidencia limitada (más allá de REDUCE-IT, Reducción de Episodios Cardiovasculares con Etilo de Icosapento – Ensayo de Intervención) (1) de que la disminución de los valores de TG está asociada con una reducción del riesgo cardiovascular en comparación con el mejor tratamiento preventivo basado en evidencias (3,4). Ante la complejidad del metabolismo de las lipoproteínas ricas en TG, continúa la búsqueda de tratamientos novedosos de disminuyan las TG, que actúen sobre diferentes dianas metabólicas y que sean bien tolerados.
El olezarsen (ISIS 678354) es un oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetil galactosamina en proceso de investigación que actúa sobre el ARN mensajero de APOC3 para disminuir las concentraciones de TG. Tomando como base los resultados favorables en un estudio en fase I con participantes sanos (5) y un pequeño ensayo en fase 2 de búsqueda de dosis (6), el ensayo Bridge–TIMI 73a investigó la eficacia y la seguridad del olezarsen en pacientes con hipertrigliceridemia moderada o grave. La mayoría de los pacientes incluidos en este ensayo tenían hipertrigliceridemia moderada (150 a 499 mg/dl [1.7 a 5.6 mmol/l]) y el 22% tenía enfermedad cardiovascular aterosclerótica. La mediana de los TG en el momento basal era de 241.5 mg/dl (2.7 mmol/l), lo que indica que la población de pacientes era adecuada para probar el efecto de un fármaco para disminuir los TG.
Los resultados de este estudio muestran que el tratamiento con olezarsen fue eficaz para disminuir los valores de TG en ~50% a los 6 meses (49.3% en el grupo que recibió 50 mg y 53.1% en el grupo que recibió 80 mg versus placebo) y la respuesta perduró durante el periodo de seguimiento. El tratamiento con olezarsen se asoció también con una reducción significativa de otros marcadores de riesgo aterogénico, como el colesterol no HDL (en ~25%) y la apoB (18%), y también redujo los valores del C-LDL (~8-10%), aunque este último efecto no fue estadísticamente significativo. Es de destacar que no se produjeron indicaciones adversas de seguridad con el tratamiento con olezarsen. Por lo tanto, los resultados del ensayo Bridge–TIMI 73a justifican que se lleven a cabo estudios más grandes de mayor duración con olezarsen.
| Referencias | 1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791-806. 2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22. 3. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324: 2268-80. 4. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34. 5. Alexander VJ, Xia S, Hurh E, et al. N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur Heart J 2019;40:2785-9. 6. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 2022;43:1401-12. |
| Palabras claves | Palabras claves: triglicéridos; lipoproteínas ricas en triglicéridos; enfermedad cardiovascular; apolipoproteína CIII; olezarsen |
