Reflexiones sobre FOURIER: riesgo cardiovascular asociado con la obesidad

Deciembre 2025

El tratamiento con evolocumab redujo el riesgo cardiovascular en individuos obesos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Kang YM, Giugliano RP, Keech AC, et al. Riesgo cardiovascular asociado a la obesidad y beneficio de la inhibición de la PCSK9. Un análisis preespecificado de FOURIER. J Am Coll Cardiol 2025; doi.org/10.1016/j.jacc.2025.10.036.

RESUMEN DEL ESTUDIO

Objetivo

Investigar la eficacia del evolocumab según el índice de masa corporal (IMC) basal en el ensayo FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk).

 
Diseño del estudio

El ensayo FOURIER fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 27.564 pacientes (de 40 a 85 años) con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) estable (1). Este informe describe un análisis preespecificado de este ensayo.

 
Población del estudio

Los pacientes elegibles debían tener niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) ≥70 mg/dL o niveles de colesterol de lipoproteínas no de alta densidad ≥100 mg/dL en un contexto de tratamiento hipolipemiante optimizado. En total, se incluyeron en el análisis 27.500 pacientes con información basal sobre el IMC; 11.546 (42%) tenían sobrepeso (IMC ≥25-<30 kg/m2) y 10.942 (40%) eran obesos (IMC ≥30 kg/m2).

 
Principales variables del estudio

El criterio de valoración primario fue un compuesto de 4 puntos de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE), es decir, muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM), ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. El criterio de valoración secundario clave fue el MACE compuesto de 3 puntos de muerte cardiovascular, IM o ictus.

 
Métodos

Los pacientes se clasificaron por subgrupos de IMC como sin obesidad (IMC <30 kg/m2, n = 16.558), obesidad de clase 1 (IMC de 30 a <35 kg/m2, n = 7.496) y obesidad de clase 2 ó 3 (IMC ≥35 kg/m2, n = 3.446). Los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar mediante un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox. Se investigó la asociación entre el IMC y el riesgo cardiovascular en el brazo placebo a los 3 años, ajustada a las características clínicas basales. Los criterios de valoración primarios y secundarios clave se compararon entre los grupos de evolocumab y placebo estratificados por IMC considerado como variable continua (modelado por aumento de 5 unidades en el IMC por encima de 30 kg/m2) y categórica (<30, 30 a <35, ≥35 kg/m2). Un análisis exploratorio evaluó la asociación entre el brazo de tratamiento aleatorizado, el IMC y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP, categorizada como <3 vs ≥3 mg/L).

 
Principales resultados

En el grupo placebo, un mayor IMC se asoció a un mayor riesgo de MACE, con un 11% más de riesgo de la variable principal y un 16% más de riesgo de la secundaria por cada 5 unidades más de IMC basal por encima de 30 kg/m2.

 

El evolocumab tuvo una eficacia similar en la reducción del LDL-C, independientemente del IMC. A las 48 semanas, la reducción media del LDL-C ajustada al mínimo cuadrático placebo con el tratamiento con evolocumab fue del 60,8% entre los pacientes con IMC <30 kg/m2 frente al 56,3% en los pacientes con IMC ≥30 kg/m2.

 

El tratamiento con evolocumab se asoció a una reducción del riesgo relativo del 11% y el 14% en el criterio de valoración primario en los pacientes con IMC <30 kg/m2 y 30-34,9 kg/m2, respectivamente, pero a una reducción del riesgo relativo del 29% en los pacientes de la categoría de IMC más alto. Se observó un patrón similar de reducción del riesgo relativo con evolocumab para el criterio de valoración secundario (18% y 16% para los pacientes de las dos categorías inferiores de IMC frente al 33% para los pacientes de la categoría superior de IMC)(Tabla 1). Para ambos criterios de valoración, la reducción absoluta del riesgo tendió a ser mayor con un IMC basal más alto(Tabla 1). El número necesario a tratar (NNT) para prevenir un criterio de valoración primario a lo largo de 3 años fue de 18 para los pacientes de la categoría de IMC más alto.

Tabla 1. Riesgo de resultados primarios y secundarios por categoría de IMC

IMC <30 kg/m2

(N=16,558)

IMC 30-34,9 kg/m2

(N=7,496)

IMC ≥35 kg/m2

(N=3,446)
Criterio de valoración primario; %*
Placebo 13.4 15.7 18.2
Evolocumab 11.9 13.9 12.6
HR (IC 95%) 0.89 (0.81-0.98) 0.86 (0.75-0.98) 0.71 (0.59-0.86)
ARR; %. 1.4 1.8 5.7
Criterio de valoración secundario; %*
Placebo 9.2 10.2 12.6
Evolocumab 7.2 9.1 8.5
HR (IC 95%) 0.82 (0.72-0.92) 0.84 (0.71-1.00) 0.67 (0.53-0.86)
ARR; % 2.0 1.1 4.1

* Incidencia de Kaplan-Meier a los 3 años

RRA Reducción absoluta del riesgo; IC Intervalo de confianza; HR Razón de riesgo

 

En un análisis exploratorio, los pacientes con un IMC ≥30 kg/m2 y una PCRus basal >3 mg/L obtuvieron una reducción relativa del 25% en el riesgo de la variable principal de valoración con el tratamiento con evolocumab; esto se comparó con una reducción relativa del riesgo del 14% cuando había obesidad o PCRus elevada.
Conclusiones de los autores Los individuos con obesidad y ASCVD se enfrentan a un riesgo elevado de MACE en comparación con los que no padecen obesidad, y el evolocumab ayuda a atenuar este riesgo.

Comentario

 

Este análisis preespecificado de FOURIER aporta varios hallazgos clave. En primer lugar, como muestran los datos del grupo placebo, los pacientes con obesidad tienen un riesgo elevado de acontecimientos cardiovasculares. La incidencia del criterio de valoración primario fue del 18,2% entre los pacientes con un IMC ≥35 kg/m2 frente al 13,4% en los que tenían un IMC <30 kg/m2(Tabla 1). Además, en un análisis modelizado continuo, el riesgo de la variable principal de valoración aumentó un 11% por cada 5 unidades más de IMC basal por encima de 30 kg/m2. En segundo lugar, el estudio demostró que, aunque el evolocumab era igual de eficaz para reducir los niveles de C-LDL independientemente del IMC, el beneficio clínico del tratamiento era mayor en los pacientes de la categoría de IMC más elevado (≥35 kg/m2), que eran los de mayor riesgo. Con evolocumab, la incidencia del criterio de valoración primario fue menor que en el grupo placebo con IMC <30 kg/m2 (12,6% frente a 13,4%, respectivamente). En tercer lugar, los resultados de un análisis exploratorio indican que la reducción del riesgo cardiovascular parecía acentuarse en los pacientes obesos con alto riesgo inflamatorio concomitante.

 

Estos hallazgos son notables si se tienen en cuenta las necesidades clínicas no cubiertas en los pacientes con obesidad. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en individuos obesos, responsable de dos tercios de todas las muertes (2). Con el aumento de la prevalencia de la obesidad, más del doble de las muertes cardiovasculares debidas a un IMC elevado en todo el mundo desde 1990 (3), existe una necesidad urgente de enfoques terapéuticos para abordar este reto.

 

La obesidad provoca una desregulación cardiometabólica a través de una serie de mecanismos interrelacionados, como la resistencia a la insulina, la disfunción endotelial, la inflamación sistémica, la dislipidemia y la activación neurohormonal, que acentúan el riesgo cardiovascular (2,4). Las pruebas emergentes también relacionan los niveles elevados de PCSK9 con la obesidad, lo que refuerza la interacción entre la disfunción metabólica y la regulación lipídica (5,6).

 

Las pruebas que sugieren una mayor reducción del riesgo cardiovascular con obesidad y alto riesgo inflamatorio concomitantes (frente a los que presentan cualquiera de las dos características) son actualmente generadoras de hipótesis, dada la naturaleza de los análisis exploratorios. Si la combinación de IMC y PCRus puede identificar a los pacientes con mayor riesgo cardiovascular residual que obtienen mayores beneficios del tratamiento hipolipemiante intensivo es una cuestión clave que merece más estudio.

 

Referencias

  1. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: 1713-22.
  2. Obesidad y enfermedad cardiovascular: declaración de consenso clínico de la ESC Euron Heart J 2024; doi.org/10.1093/eurheartj/ehae508.
  3. Lopez-Jimenez F, Di Cesare M, Powis J, et al. The weight of cardiovascular diseases: Addressing the global cardiovascular crisis associated with obesity. Global Heart 2025; doi.org/10.5334/gh.1451.
  4. López-Jiménez F, Almahmeed W, Bays H, et al. Obesidad y enfermedad cardiovascular: Perspectivas mecanicistas y estrategias de gestión. Un documento de posición conjunto de la Federación Mundial del Corazón y la Federación Mundial de Obesidad. Revista Europea de Cardiología Preventiva 2022;29(17):2218-37.
  5. Ruscica M, Ferri N, Macchi C, et al. La acumulación de grasa en el hígado está asociada a la PCSK9 circulante. Ann Med 2016; 48: 384-91.
  6. Levenson AE, Shah AS, Khoury PR, et al. La obesidad y la diabetes de tipo 2 se asocian a niveles elevados de PCSK9 en mujeres jóvenes. Pediatr Diabetes 2017;18:755-60.

Palabras clave: FOURIER; obesidad; riesgo cardiovascular; evolocumab