R3i大血管リスク
毎年、脂質異常症、高血圧、高血糖、全身性炎症、不健康なライフスタイル、そして糖尿病の大血管イベントや微小血管合併症に関連する100以上の論文が、世界中の主要ジャーナルに発表されている。
毎月、R3iは貴重な論文を選び、その最も興味深い点についてコメントしています。
最新フォーカス
ANGPTL3 を標的とする新たな戦略？
Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511778
第I相試験において、難治性脂質異常症患者を対象に、ANGPTL3 遺伝子を CRISPR-Cas9 技術で編集する CTX310 の有効性と安全性が検討された。
よりフォーカス
2025
末梢動脈疾患のリスク増強因子としての高リポタンパク(a)
McClintick DJ, Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475
Mass General Brigham (MGB) Lp(a)レジストリの結果は、高リポタンパク(a)が心血管イベントおよび下肢有害イベントの両方と強く関連していることを示している。
高トリグリセリド血症と残存心血管リスク
Schuitema PCE, Visseren FLJ, Nordestgaard BG, et al. Elevated triglycerides are related to higher residual cardiovascular disease and mortality risk independent of lipid targets and intensity of lipid-lowering therapy in patients with established cardiovascular disease. Atherosclerosis 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
Utrecht Cardiovascular Cohort-Second Manifestations of Arterial Disease（UCC-SMART）研よると、高トリグリセリド血症は、脂質管理目標値や脂質低下療法の強度とは独立して、より高い残存心血管リスクと関連している。
ANGPTL3を標的とするsiRNAであるsolbinsiranが混合型脂質異常症に対する有効性を示す
Ray KK, Oru E, Rosenson RS, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
PROLONG-ANG3試験において、肝臓のアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）の発現を標的とするN-アセチルガラクトサミン結合低分子干渉RNA（siRNA）、solbinsiranは、混合型脂質異常症を有する成人においてアポリポタンパク質B（apoB）を低下させた。また、肝脂肪分画に対する有害な影響は認められなかった。本剤の心血管アウトカムに対する効果については、今後の更なる検証が期待される。
APOC3とLDL-Cを標的とした併用療法の可能性
文献；Wang W, Li R, Song Z, Huang N, et al. Joint associations of APOC3 and LDL-C–lowering variants with the risk of coronary heart disease. JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2025.0195
40万人以上のUKバイオバンク参加者を対象とした本遺伝学的関連研究は、APOC3とLDL-Cを標的として併用治療を行った場合、脂質プロファイルの改善および冠動脈疾患リスクの低下という点で、単剤療法よりも優れた効果をもたらす可能性を初めて示したものである。これらの知見は臨床試験においてさらに検討される必要がある。
2024
脳卒中の残存リスクを減らすための標的はレムナントコレステロール
Han M, Huang K, Shen C, et al. LDL-Cと一致しないレムナントコレステロールの上昇による脳卒中リスクの増加：中国の前向きコホート研究 Stroke 2024;55:2066-74.
低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値がコントロール下にある一方でレムナントコレステロール値が高い人は、脳卒中の中でも特に虚血性脳卒中のリスクが高いことが前向きコホート研究で示されている。このため虚血性脳卒中の残存リスク増加を抑制する鍵になる標的は、レムナントコレステロールと考えられる。
Olezarsenは高トリグリセリド血症の治療薬として有望である
Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen for hypertriglyceridemia in patients at high cardiovascular risk. N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2402309
Bridge–TIMI 73a試験において、アポリポ蛋白C-III（APOC3）のmRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるolezarsen（オレザルセン）は、中等症高トリグリセリド血症を有し心血管リスクが高い患者のトリグリセリド（TG）値を有意に低下させた。
Plozasiran：混合型高脂血症における新しいAPOC3 siRNA薬
Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404143
肝細胞のAPOC3を標的にしたファースト・イン・クラスの低分子干渉RNA（siRNA）薬であるplozasiranは、混合型高脂血症患者のトリグリセリド値を大幅に低下させた。
混合型高脂血症の治療のためのAPOC3を標的とするRNA干渉薬plozasiran
CLEAR-Outcomes試験からの洞察：LDLコレステロールを標的とするだけでは十分ではない
Ridker PM, Lei L, Louie MJ, et al. スタチン不耐容の現代の高リスク患者13970人における心血管イベントの予測因子としての炎症とコレステロール。Circulation 2024;149:28-35.
この試験の解析によると、高感度C反応性蛋白（hsCRP）は、スタチン不耐容の高リスク患者において、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）よりも強力に心血管イベントを予測する。
末梢動脈疾患患者における微小血管疾患の併存：深刻化する問題
Grubman S, Algara M, Smolderen KG, et al. 末梢動脈疾患と微小血管疾患を合併して入院した患者における転帰の検討。J Am Heart Assoc 2024;13:e030710.
米国における3,300万件以上の入院データを用いると、末梢動脈疾患（PAD）で入院した患者の25％以上が微小血管疾患を併発していた。このグループは、四肢や心血管系の有害事象のリスクが高かった。
急性冠症候群患者におけるリポ蛋白(a)の上昇と冠動脈リスク
Shiyovich A, Berman AN, Besser SA, et al. 冠動脈疾患とリポ蛋白(a)上昇を有する患者における心血管アウトカム：OCEAN(a)-outcomes試験集団への示唆。Eur Heart J Open 2023;3, 1-4.
冠動脈疾患とリポ蛋白(a)[Lp(a)] の高値を有する患者を対象としたこの観察研究は、現在進行中のOlpasiran Trials of Cardiovascular Events and Lipoprotein(a) Reduction[OCEAN(a)]-Outcomes trialの登録集団と一致しており、貴重な知見を提供している。
2023
残留コレステロールの管理：蓄積と受診変動の両方を考慮する
Wang J, Jin R, Jin X, et al. 残留コレステロール蓄積および変動と頸動脈アテローム性動脈硬化症との個別的および共同的関連：前向きコホート研究。J Am Heart Assoc 2023;12:e029352.doi: 10.1161/. jaha.122.029352
中国のこの研究によると、累積残存コレステロールが高く、残存コレステロールの変動が大きいという組み合わせは、一般集団における頸動脈アテローム性動脈硬化症の独立したリスクを悪化させる。
高リスク患者における脂質コントロール：女性は依然として男性より遅れている
Dong W, Yang Z. 米国成人の脳卒中または心筋梗塞生存者における脂質プロファイルと脂質コントロールの傾向、2001-2018年。Front Endocrinol 2023;14:1128878
米国国民健康栄養調査（NHANES）2001-2018のデータでは、脳卒中または心筋梗塞（MI）の生存者における脂質コントロールの改善傾向が示されているが、女性は男性に比べて脂質コントロールが依然として不良である。
心血管リスクが高いことを示すトリグリセリドの上昇
ベースラインのトリグリセリド値が中等度に高く、スタチン投与でLDL-C値が良好にコントロールされている米国退役軍人における残存心血管系リスクの増加。Front Cardiovasc Med 2022; 9:982815.
米国の退役軍人40万人近くを含む大規模コホート研究において、トリグリセリド（TG）の上昇は、心血管疾患の既往のある人、あるいは糖尿病のみで心血管リスクが残存している人を同定するのに役立った。
2022
RESPECT-EPA-スタチンとエイコサペンタエン酸併用療法の二次予防効果を評価する無作為試験
Daida H, et al. RESPECT-EPA-スタチンとエイコサペンタエン酸の併用療法の二次予防効果を評価する無作為試験。米国心臓協会学術集会2022で発表。
RESPECT-EPA試験では、主要アウトカム（心血管死、非致死的心筋梗塞（[MI] ）、非致死的虚血性脳卒中、不安定狭心症、冠動脈血行再建術の複合）に対する高純度エイコサペンタエン酸（EPA）のわずかながら有意な効果が示された。しかし、この研究では脱落率とプロトコール違反率が大きかった。
ブパノルセン、ANGPLT3アンチセンスオリゴヌクレオチドによるTRANSLATE-TIMI 70からのニュース
Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al.コレステロール高値のスタチン治療患者における非高比重リポ蛋白コレステロール値に対するブパノルセンの効果：TRANSLATE-TIMI 70。Circulation 2022;145:1377-1386.
TRANSLATE-TIMI 70（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04516291）において、肝アンジオポエチン様3（ANGPTL3）蛋白合成を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるvupanorsenの投与は、スタチン投与患者において非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）を低下させた。トリグリセリドも用量依存的に減少した。
リポ蛋白(a)の上昇は脆弱プラークの進行を促進する
Kaiser Y, Daghem M, Tzolos E, et al. リポ蛋白（a）とアテローム性動脈硬化プラーク進行との関連。J Am Coll Cardiol 2022;79:223-233.
進行した冠動脈疾患患者において、血清中のリポ蛋白（a）[Lp(a)] の高値は、冠動脈コンピュータ断層撮影による血管造影で評価したアテローム性動脈硬化斑の低減衰壊死コアの進行促進と関連していた。
糖尿病におけるトリグリセリドと死亡リスク
Wadström BN, Wang Y. 高い空腹時トリグリセリドは、米国成人における糖尿病死亡リスクの上昇を予測する。Lipids in Health and Disease 2021;20:181.
NHANES（National Health and Nutrition Examination Surveys）によるこの報告では、空腹時トリグリセリド値が高いほど糖尿病に関連した死亡リスクが高いことが示された。
2021
一次予防における残存コレステロール関連リスクを特定するための新たな研究が発表された。
残留コレステロールは、LDLやApoBを越えて心血管疾患を予測する：一次予防研究。Eur Heart J 2021 doi: 10.1093/eurheartj/ehab432.Online ahead of print.
アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を発症していない人のプールデータを解析したところ、残存コレステロール値は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、非比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、アポリポ蛋白B値などの従来の心血管危険因子とは無関係にASCVDと関連していた。
PESA試験：トリグリセリドの上昇は潜在性アテローム性動脈硬化症と関連する
トリグリセリドと残存動脈硬化リスク。J Am Coll Cardiol 2021;22: 3031 – 41.
このPESA（Progression of Early Subclinical Atherosclerosis）試験の報告では、たとえ低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が正常であっても、トリグリセリド（TG）値150mg/dL（1.7mmol/L）以上が潜在性アテローム性動脈硬化症と関連していた。
直接残留コレステロールか計算残留コレステロールか：それは重要か？
Varbo A, Nordestgaard BG.心筋梗塞のリスクが高い一般集団の見落とされた個人を、直接測定された残留コレステロールと計算された残留コレステロールとで同定。Eur Heart J 2021 ; doi: 10.1093/eurheartj/ehab293.Online ahead of print.
Copenhagen General Population Studyからのこの報告では、残留コレステロールを直接測定することにより、心筋梗塞のリスクが高い、コレステロールが豊富でトリグリセリド（TG）が乏しい残留コレステロールを有する一般集団のさらに5％が同定された。
残存心血管系リスクの特定：最適な脂質バイオマーカーはどれか？
Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG.アポリポ蛋白Bと非HDLコレステロールはスタチン治療患者のLDLコレステロールよりも残存リスクをよく反映する。J Am Coll Cardiol 2021;77:1439-50.
Copenhagen General Population Studyのこの報告では、スタチン治療患者の心血管残存リスクをよりよく同定するために、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）よりもアポリポ蛋白Bまたは非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）が優先された。
PREDIMEDが残存コレステロールと心血管疾患発症との関連を示す
カスタニェールO、ピントX、スビラーナIら、LDLコレステロールではなく残留コレステロールが心血管疾患の発症と関連している。J Am Coll Cardiol 2020;76: 2712-24.
過体重または肥満の高リスク一次予防患者において、トリグリセリド（TG）と残存コレステロール（低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）は心血管転帰と関連するが、LDL-Cは関連しない。
エンパグリフロジンは心血管疾患を有する2型糖尿病患者における心血管合併症の総負担を減少させた
McGuire DK, Zinman B, Inzucchi SE, et al. 2型糖尿病とアテローム性動脈硬化性心血管病患者における初回および再発臨床イベントに対するエンパグリフロジンの効果：EMPA-REG OUTCOME試験の二次解析。Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:949-59.
このEMPA-REG OUTCOME試験の最新報告では、ナトリウムグルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害薬エンパグリフロジンが、現在の標準治療に加えて、最初の心血管イベントを超えても引き続き有益性を示すことが示された。
2020
N-アセチルガラクトサミン結合型ANGPTL3アンチセンス薬Vupanorsenに有望性
Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia.Eur Heart J 2020 ; doi:10.1093/eurheartj/ehaa689
2型糖尿病、肝脂肪症、およびトリグリセリド上昇を有する患者において、肝アンジオポエチン様3（ANGPTL3）蛋白合成を標的としたvupanorsen（AKCEA-ANGPTL3-L Rx）は、空腹時トリグリセリドおよびアポリポ蛋白B含有アテローム性リポ蛋白を減少させた。
リポ蛋白(a)：残存心血管系リスクのマーカー
リポ蛋白（a）は、心血管イベントの再発リスクを評価する際に予後予測に役立つ可能性があることが、二次予防患者を対象としたこの実臨床解析で示された。
Liu HH, Cao YX, Jin JL et al. 冠動脈疾患患者におけるリポ蛋白（a）値とイベント再発との関連。Heart 2020; doi:10.1136/heartjnl-2020-316586.
Women’s Health Studyからの洞察：トリグリセリドに富むリポ蛋白中のコレステロールは心血管疾患の発症と強く関連する
Women’s Health Study内の前向き症例コホート研究の結果から、トリグリセリドに富むリポ蛋白（TRL）のコレステロール含量は、低比重リポ蛋白コレステロールとは無関係にアテローム形成に影響することが示された。
Duran EK, Aday AW, Cook NR et al. トリグリセリドリッチリポ蛋白コレステロール、小濃度LDLコレステロール、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2020; 75:2122-35.
メタアナリシス：トリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連
ランダム化比較試験において、トリグリセリドの低下は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下で調整した後でも、主要な血管イベントのリスクの低下と関連している。
Marston NA, Giugliano RP, Im KA, et al.複数の脂質低下薬治療クラスにおけるトリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連。ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析。Circulation 2019;140:1308-17.
実際のデータ高トリグリセリド血症は心血管疾患患者によくみられ、心血管リスクを高める。
心血管疾患を有し、低比重リポ蛋白コレステロールがコントロールされている患者の4人に1人は、トリグリセリド値（135〜499mg/dL、1.52〜5.63mmol/L）が高い。このグループの心血管イベントリスクはトリグリセリド値が上昇するにつれて増加する。
Lawler PR, Kotrri G, Koh M et al.アテローム性動脈硬化性心血管病患者における高トリグリセリド血症に関連する心血管アウトカムの実世界リスクと、新たな治療法の潜在的適格性。Eur Heart J 2019; doi:10.1093/eurheartj/ehz767
2019
高トリグリセリド血症におけるANGPTL3モノクローナル抗体
ANGPTL3（アンジオポエチン様蛋白質3）に対するモノクローナル抗体であるEvinacumabは、軽度から中等度の高トリグリセリド血症患者を対象とした第I相試験において、トリグリセリドを実質的かつ持続的に減少させた。
Ahmad Z、Baneljee P、Hamon Sら：モノクローナル抗体によるアンジオポエチン様タンパク質3の阻害は、高トリグリセリド血症におけるトリグリセリドを減少させる。Circulation 2019; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039107
残存コレステロールと虚血性脳卒中リスク
Copenhagen General Population Studyの報告によると、高残留コレステロール値は虚血性脳卒中の高リスクと関連していた。
Varbo A, Nordestgaard BG.一般集団112,512人における残存コレステロールと虚血性脳卒中リスク。Ann Neurol 2019;85:550-9.
2018
レムナントと心血管疾患の関連性を示す証拠が増えた
ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）研究の結果は、残存リポ蛋白コレステロール（RLP-C）と低比重リポ蛋白トリグリセリド（LDL-TG）の両値が心血管疾患の予測因子であり、APOEの変異体と関連していることを示している。
Saeed A、Feofanova EV、Yu Bら、レムナント様粒子コレステロール、低比重リポ蛋白トリグリセリド、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2018;72:156-69.
