R3iフォーカス
毎年、脂質異常症、高血圧、高血糖、全身性炎症、不健康なライフスタイル、そして糖尿病の大血管イベントや微小血管合併症に関連する100以上の論文が、世界中の主要ジャーナルに発表されている。
毎月、R3iは貴重な論文を選び、その最も興味深い点についてコメントしています。
最新フォーカス
ACS患者における残存心血管リスク低減のための新たな標的か？
Kraler S, Liberale L, Tirandi A, et al. The junctional protein associated with coronary artery disease predicts adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes at high residual risk. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf979.
凝固および線溶系経路を調節する冠動脈疾患関連ジャンクショナル蛋白 (JCAD) は、急性冠症候群 (ACS) 患者における高い心血管残存リスクに対処するための新たな標的となる可能性がある。
よりフォーカス
2025
一次予防におけるhsCRPのルーチン測定
Kurt B, Reugels M, Schneider KM, et al. C-reactive protein and cardiovascular risk in the general population. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf937
動脈硬化性心血管病（ASCVD）を発症していない患者において、高感度C反応性蛋白（hsCRP）を1回測定するだけで、従来の心血管系危険因子を超える予後予測能が追加された。これらの所見は、ASCVD予防を改善するためにhsCRPをルーチンに測定する必要性を主張するものである。
ANGPTL3を標的とする新しい戦略？
Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511778
第I相試験では、難治性脂質異常症患者において、CRISPR-Cas9技術を用いてアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）をコードする遺伝子を編集する治療の可能性が示されました。
リポタンパク質(a)の上昇：末梢動脈疾患におけるリスク増強因子
McClintick DJ, Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475
Mass General Brigham（MGB）のLp(a)レジストリの結果では、リポタンパク質(a)の上昇が心血管イベントおよび下肢の有害事象の両方と強く関連していることが示されました。
トリグリセリドの上昇と残余心血管リスク
Schuitema PCE, Visseren FLJ, Nordestgaard BG, et al. Elevated triglycerides are related to higher residual cardiovascular disease and mortality risk independent of lipid targets and intensity of lipid-lowering therapy in patients with established cardiovascular disease. Atherosclerosis 2025
ユトレヒト心血管コホート研究―動脈疾患の第二発現（UCC-SMART）研究の結果によると、トリグリセリドの上昇は、脂質目標値の達成状況や脂質低下療法の強度とは独立して、より高い残余心血管リスクと関連していることが示されています。
アポリポタンパク質CIIIによる残余リスク：OPTIMAL試験からの知見
Kitahara S, Kataoka Y, Nicholls SJ, et al. Apolipoprotein CIII in statin-treated type 2 diabetic patients: its implications for plaque progression and instability: the pre-specified analysis from the OPTIMAL randomized controlled trial. Atherosclerosis 2025; https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.120470
OPTIMAL試験の最新報告によると、アポリポタンパク質CIII（ApoCIII）は、スタチン治療を受けている2型糖尿病患者において脂質プラーク成分の蓄積を促進することが示されました。 これらの知見は、ApoCIIIがこれらの高リスク患者において治療介入を検討すべき潜在的な残余リスク因子であることを示しています。
ANGPTL3を標的とするsiRNA治療薬ソルビンシラン、混合型脂質異常症で有望な結果を示す
Ray KK, Oru E, Rosenson RS, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial.
PROLONG-ANG3試験では、肝臓のアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）の発現を標的とするN-アセチルガラクトサミン結合型の低分子干渉RNA（siRNA）であるソルビンシランが、混合型脂質異常症の成人においてアポリポタンパク質（apo）Bを低下させることが示されました。肝臓の脂肪含有率に対する有害な影響の証拠は認められませんでした。さらなる研究が求められます。
APOC3とLDL-Cを標的とする併用療法の可能性
Wang W, Li R, Song Z, Huang N, et al. Joint associations of APOC3 and LDL-C–lowering variants with the risk of coronary heart disease.
40万人以上のUK Biobank参加者を含むこの遺伝的関連研究の結果は、APOC3およびLDL-C低下を標的とした併用介入が、単剤療法と比較して脂質プロファイルの改善および冠動脈心疾患リスクの低減において、より大きな利益をもたらす可能性があることを初めて示しました。これらの知見は、臨床試験での検証に値します。
2024
残存コレステロールを標的にして脳卒中の残存リスクを低減する
Han M, Huang K, Shen C, et al. LDL-Cと不一致の高レムナントコレステロールは
脳卒中リスクを増加させる：中国の前向きコホート研究。脳卒中2024;55:2066-74。
この前向きコホート研究では、低比重リポ蛋白コレステロールがコントロールされているにもかかわらず残存コレステロールが高い場合、脳卒中、特に虚血性脳卒中のリスクが高いことが示された。これらの所見は、虚血性脳卒中の高い残存リスクを減少させるために、残存コレステロールを標的とすることを支持するものである。
オレザルセン、高トリグリセリド血症に有望
心血管リスクの高い患者における高トリグリセリド血症に対するオレザルセン。N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2402309
Bridge-TIMI 73a試験において、アポリポ蛋白C-III（APOC3）のメッセンジャーRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるオレザルセンによる治療は、中等度の高トリグリセリド血症で心血管リスクが高い患者においてトリグリセリド（TG）を有意に減少させた。
Plozasiran：混合型高脂血症における新規APOC3 siRNA
Ballantyne CM、Vasas S、Azizad M、他。 APOC3を標的とするRNA干渉剤Plozasiranは、
混合型高脂血症に有効である。N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404143
ファースト・イン・クラスの肝細胞標的APOC3低分子干渉RNA治療薬であるPlozasiranは、
、混合型高脂血症患者のトリグリセリド値を大幅に低下させた。
PROMINENTの詳細
Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol, LDL cholesterol, and apoB absolute mass
changes explain results of the PROMINENT trial. Atherosclerosis 2024;393:117556
Copenhagen General Population Study Groupの解析によると、ペマフィブラートのPROMINENT試験における中立的な結果はレムナントコレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）およびアポリポ蛋白（apo）Bの絶対質量変化量によって説明できる。
CLEAR-Outcomes試験からの洞察：LDLコレステロールを標的とするだけでは十分ではない
Ridker PM, Lei L, Louie MJ, et al. スタチン不耐容の現代の高リスク患者13970人における心血管イベントの予測因子としての炎症とコレステロール。Circulation 2024;149:28-35.
この試験の解析によると、高感度C反応性蛋白（hsCRP）は、スタチン不耐容の高リスク患者において、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）よりも強力に心血管イベントを予測する。
末梢動脈疾患患者における微小血管疾患の併存：深刻化する問題
Grubman S, Algara M, Smolderen KG, et al. 末梢動脈疾患と微小血管疾患を合併して入院した患者における転帰の検討。J Am Heart Assoc 2024;13:e030710.
米国における3,300万件以上の入院データを用いると、末梢動脈疾患（PAD）で入院した患者の25％以上が微小血管疾患を併発していた。このグループは、四肢や心血管系の有害事象のリスクが高かった。
急性冠症候群患者におけるリポ蛋白(a)の上昇と冠動脈リスク
Shiyovich A, Berman AN, Besser SA, et al. 冠動脈疾患とリポ蛋白(a)上昇を有する患者における心血管アウトカム：OCEAN(a)-outcomes試験集団への示唆。Eur Heart J Open 2023;3, 1-4.
冠動脈疾患を有し、リポタンパク質(a)［Lp(a)］値が高い患者を対象としたこの観察研究は、現在進行中の心血管イベントおよびリポタンパク質(a)低減を評価するOlpasiran試験［OCEAN(a)］-Outcomes試験に登録されている集団と一致しており、貴重な知見を提供しています。
2023
残留コレステロールの管理：蓄積と受診変動の両方を考慮する
Wang J, Jin R, Jin X, et al. 残留コレステロール蓄積および変動と頸動脈アテローム性動脈硬化症との個別的および共同的関連：前向きコホート研究。J Am Heart Assoc 2023;12:e029352.doi: 10.1161/. jaha.122.029352
中国のこの研究によると、累積残存コレステロールが高く、残存コレステロールの変動が大きいという組み合わせは、一般集団における頸動脈アテローム性動脈硬化症の独立したリスクを悪化させる。
高リスク患者における脂質コントロール：女性は依然として男性より遅れている
Dong W, Yang Z. 米国成人の脳卒中または心筋梗塞生存者における脂質プロファイルと脂質コントロールの傾向、2001-2018年。Front Endocrinol 2023;14:1128878
米国国民健康栄養調査（NHANES）2001-2018のデータでは、脳卒中または心筋梗塞（MI）の生存者における脂質コントロールの改善傾向が示されているが、女性は男性に比べて脂質コントロールが依然として不良である。
心血管リスクが高いことを示すトリグリセリドの上昇
ベースラインのトリグリセリド値が中等度に高く、スタチン投与でLDL-C値が良好にコントロールされている米国退役軍人における残存心血管系リスクの増加。Front Cardiovasc Med 2022; 9:982815.
米国の退役軍人40万人近くを含む大規模コホート研究において、トリグリセリド（TG）の上昇は、心血管疾患の既往のある人、あるいは糖尿病のみで心血管リスクが残存している人を同定するのに役立った。
2022
RESPECT-EPA-スタチンとエイコサペンタエン酸併用療法の二次予防効果を評価する無作為試験
Daida H, et al. RESPECT-EPA-スタチンとエイコサペンタエン酸の併用療法の二次予防効果を評価する無作為試験。米国心臓協会学術集会2022で発表。
RESPECT-EPA試験では、高度に精製されたエイコサペンタエン酸（EPA）が主要評価項目（心血管死、非致死性心筋梗塞［MI］、非致死性虚血性脳卒中、不安定狭心症、または冠動脈再血行再建の複合）に対して、わずかに有意な効果を示しました。ただし、本研究では脱落率およびプロトコル違反率が高かったという問題がありました。
ブパノルセン、ANGPLT3アンチセンスオリゴヌクレオチドによるTRANSLATE-TIMI 70からのニュース
Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al.コレステロール高値のスタチン治療患者における非高比重リポ蛋白コレステロール値に対するブパノルセンの効果：TRANSLATE-TIMI 70。Circulation 2022;145:1377-1386.
TRANSLATE-TIMI 70（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04516291）において、肝アンジオポエチン様3（ANGPTL3）蛋白合成を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドであるvupanorsenの投与は、スタチン投与患者において非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）を低下させた。トリグリセリドも用量依存的に減少した。
リポ蛋白(a)の上昇は脆弱プラークの進行を促進する
Kaiser Y, Daghem M, Tzolos E, et al. リポ蛋白（a）とアテローム性動脈硬化プラーク進行との関連。J Am Coll Cardiol 2022;79:223-233.
進行した冠動脈疾患を有する患者において、血清リポタンパク質(a)［Lp(a)］値の上昇は、冠動脈CT血管造影で評価されたアテローム性動脈硬化プラークの低減衰壊死コアの進行の加速と関連していました。
糖尿病におけるトリグリセリドと死亡リスク
Wadström BN, Wang Y. 高い空腹時トリグリセリドは、米国成人における糖尿病死亡リスクの上昇を予測する。Lipids in Health and Disease 2021;20:181.
NHANES（National Health and Nutrition Examination Surveys）によるこの報告では、空腹時トリグリセリド値が高いほど糖尿病に関連した死亡リスクが高いことが示された。
2021
一次予防における残存コレステロール関連リスクを特定するための新たな研究が発表された。
残留コレステロールは、LDLやApoBを越えて心血管疾患を予測する：一次予防研究。Eur Heart J 2021 doi: 10.1093/eurheartj/ehab432.Online ahead of print.
アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を発症していない人のプールデータを解析したところ、残存コレステロール値は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、非比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、アポリポ蛋白B値などの従来の心血管危険因子とは無関係にASCVDと関連していた。
PESA試験：トリグリセリドの上昇は潜在性アテローム性動脈硬化症と関連する
トリグリセリドと残存動脈硬化リスク。J Am Coll Cardiol 2021;22: 3031 – 41.
このPESA（Progression of Early Subclinical Atherosclerosis）試験の報告では、たとえ低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が正常であっても、トリグリセリド（TG）値150mg/dL（1.7mmol/L）以上が潜在性アテローム性動脈硬化症と関連していた。
直接残留コレステロールか計算残留コレステロールか：それは重要か？
Varbo A, Nordestgaard BG.心筋梗塞のリスクが高い一般集団の見落とされた個人を、直接測定された残留コレステロールと計算された残留コレステロールとで同定。Eur Heart J 2021 ; doi: 10.1093/eurheartj/ehab293.Online ahead of print.
Copenhagen General Population Studyからのこの報告では、残留コレステロールを直接測定することにより、心筋梗塞のリスクが高い、コレステロールが豊富でトリグリセリド（TG）が乏しい残留コレステロールを有する一般集団のさらに5％が同定された。
残存心血管系リスクの特定：最適な脂質バイオマーカーはどれか？
Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG.アポリポ蛋白Bと非HDLコレステロールはスタチン治療患者のLDLコレステロールよりも残存リスクをよく反映する。J Am Coll Cardiol 2021;77:1439-50.
Copenhagen General Population Studyのこの報告では、スタチン治療患者の心血管残存リスクをよりよく同定するために、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）よりもアポリポ蛋白Bまたは非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）が優先された。
PREDIMEDが残存コレステロールと心血管疾患発症との関連を示す
カスタニェールO、ピントX、スビラーナIら、LDLコレステロールではなく残留コレステロールが心血管疾患の発症と関連している。J Am Coll Cardiol 2020;76: 2712-24.
過体重または肥満の高リスク一次予防患者において、トリグリセリド（TG）と残存コレステロール（低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）は心血管転帰と関連するが、LDL-Cは関連しない。
エンパグリフロジンは心血管疾患を有する2型糖尿病患者における心血管合併症の総負担を減少させた
McGuire DK, Zinman B, Inzucchi SE, et al. 2型糖尿病とアテローム性動脈硬化性心血管病患者における初回および再発臨床イベントに対するエンパグリフロジンの効果：EMPA-REG OUTCOME試験の二次解析。Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:949-59.
このEMPA-REG OUTCOME試験の最新報告では、ナトリウムグルコース共輸送体-2（SGLT2）阻害薬エンパグリフロジンが、現在の標準治療に加えて、最初の心血管イベントを超えても引き続き有益性を示すことが示された。
2020
N-アセチルガラクトサミン結合型ANGPTL3アンチセンス薬Vupanorsenに有望性
Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia.Eur Heart J 2020 ; doi:10.1093/eurheartj/ehaa689
2型糖尿病、肝脂肪症、およびトリグリセリド上昇を有する患者において、肝アンジオポエチン様3（ANGPTL3）蛋白合成を標的としたvupanorsen（AKCEA-ANGPTL3-L Rx）は、空腹時トリグリセリドおよびアポリポ蛋白B含有アテローム性リポ蛋白を減少させた。
リポ蛋白(a)：残存心血管系リスクのマーカー
リポ蛋白（a）は、心血管イベントの再発リスクを評価する際に予後予測に役立つ可能性があることが、二次予防患者を対象としたこの実臨床解析で示された。
Liu HH, Cao YX, Jin JL et al. 冠動脈疾患患者におけるリポ蛋白（a）値とイベント再発との関連。Heart 2020; doi:10.1136/heartjnl-2020-316586.
Women’s Health Studyからの洞察：トリグリセリドに富むリポ蛋白中のコレステロールは心血管疾患の発症と強く関連する
Women’s Health Study内の前向き症例コホート研究の結果から、トリグリセリドに富むリポ蛋白（TRL）のコレステロール含量は、低比重リポ蛋白コレステロールとは無関係にアテローム形成に影響することが示された。
Duran EK, Aday AW, Cook NR et al. トリグリセリドリッチリポ蛋白コレステロール、小濃度LDLコレステロール、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2020; 75:2122-35.
メタアナリシス：トリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連
ランダム化比較試験において、トリグリセリドの低下は、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の低下で調整した後でも、主要な血管イベントのリスクの低下と関連している。
Marston NA, Giugliano RP, Im KA, et al.複数の脂質低下薬治療クラスにおけるトリグリセリド低下と心血管リスク低下との関連。ランダム化比較試験のシステマティックレビューとメタ回帰分析。Circulation 2019;140:1308-17.
実際のデータ高トリグリセリド血症は心血管疾患患者によくみられ、心血管リスクを高める。
心血管疾患を有し、低比重リポ蛋白コレステロールがコントロールされている患者の4人に1人は、トリグリセリド値（135〜499mg/dL、1.52〜5.63mmol/L）が高い。このグループの心血管イベントリスクはトリグリセリド値が上昇するにつれて増加する。
Lawler PR, Kotrri G, Koh M et al.アテローム性動脈硬化性心血管病患者における高トリグリセリド血症に関連する心血管アウトカムの実世界リスクと、新たな治療法の潜在的適格性。Eur Heart J 2019; doi:10.1093/eurheartj/ehz767
2019
高トリグリセリド血症におけるANGPTL3モノクローナル抗体
ANGPTL3（アンジオポエチン様蛋白質3）に対するモノクローナル抗体であるEvinacumabは、軽度から中等度の高トリグリセリド血症患者を対象とした第I相試験において、トリグリセリドを実質的かつ持続的に減少させた。
Ahmad Z、Baneljee P、Hamon Sら：モノクローナル抗体によるアンジオポエチン様タンパク質3の阻害は、高トリグリセリド血症におけるトリグリセリドを減少させる。Circulation 2019; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.039107
残存コレステロールと虚血性脳卒中リスク
Copenhagen General Population Studyの報告によると、高残留コレステロール値は虚血性脳卒中の高リスクと関連していた。
Varbo A, Nordestgaard BG.一般集団112,512人における残存コレステロールと虚血性脳卒中リスク。Ann Neurol 2019;85:550-9.
2018
レムナントと心血管疾患の関連性を示す証拠が増えた
ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）研究の結果は、残存リポ蛋白コレステロール（RLP-C）と低比重リポ蛋白トリグリセリド（LDL-TG）の両値が心血管疾患の予測因子であり、APOEの変異体と関連していることを示している。
Saeed A、Feofanova EV、Yu Bら、レムナント様粒子コレステロール、低比重リポ蛋白トリグリセリド、心血管疾患の発症。J Am Coll Cardiol 2018;72:156-69.
