フォーカス –リポ蛋白(a)の上昇は脆弱プラークの進行を促進する
19 2022年7月
進行した冠動脈疾患患者において、血清中のリポ蛋白（a）[Lp(a)] の高値は、冠動脈コンピュータ断層撮影による血管造影で評価したアテローム性動脈硬化斑の低減衰壊死コアの進行促進と関連していた。
Kaiser Y, Daghem M, Tzolos E, et al. リポ蛋白（a）とアテローム性動脈硬化プラーク進行との関連。J Am Coll Cardiol 2022;79:223-233.
研究概要
| 目的 | Lp(a)がプラークの有害な進行と関連しているかどうかを調べること。 |
| 研究デザイン： | 対象は二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照単施設試験であるDIAMOND試験のコホート。冠動脈コンピュータ断層撮影（CCTA）がベースライン時と12ヵ月目に行われた。 |
| 研究対象者： | コホートは、臨床的に安定した多枝冠動脈疾患を有する191人の患者（平均年齢65.9歳、80％が男性、19％が糖尿病を有する）で構成された。患者は血清Lp(a)値によって高値（≧70mg/dL、n=43）と低値（<70mg/dL、n=148）に分類された。ほとんどの患者はスタチンを服用しており（94.7％）、全員が抗血小板療法を受けていた。 |
| 主な研究変数 | CCTAを用いて、全プラーク、石灰沈着性プラーク、非石灰沈着性プラーク、線維性脂肪プラーク、低減衰プラーク（壊死コア）の進行度、および各群における12ヵ月間のプラーク体積の変化率を評価した。 |
| 方法： | Lp(a)とプラークの進行との関係は、肥満度、セグメント病変スコア、ASSIGNスコア（年齢、性別、喫煙、血圧、総コレステロールおよび高比重リポ蛋白[HDL]-コレステロール、糖尿病、関節リウマチ、貧困指数からなるスコットランドの心血管リスクスコア）を調整した多変量線形回帰分析を用いて評価した。セグメント関与スコアは、各セグメント内の内腔狭窄の程度に関係なく、プラークを示す冠動脈セグメントの総数として計算された。プラーク測定（総プラーク量、石灰沈着性プラーク量、非石灰沈着性プラーク量、低減衰プラーク量、低密度プラーク量、線維性脂肪プラーク量）は、有効なソフトウェア（AutoPlaque、バージョン2.5）を用いて行った。プラークの進行は、ベースライン検査と追跡CCTA検査の間のプラーク体積の差として定義された。 |
結果
ベースライン時のLp(a)の中央値（範囲）は、高Lp(a)群で100（82〜115）mg/dL、低Lp(a)群で10（5〜24）mg/dLであった。肥満度、喫煙の有無、糖尿病、低比重リポ蛋白コレステロール、血清クレアチニン濃度は低Lp(a)群と高Lp(a)群で差がなかった。冠動脈カルシウムスコア、プラーク体積、プラーク負荷は各群で同様であった。
全体で160例の患者が12ヵ月後にCCTAを再検査した。低Lp(a)群の患者と比較して、高Lp(a)群の患者では低減衰プラーク量と線維性脂肪プラーク量の増加が大きかった（表1）。
単変量解析では、Lp(a)は低アテュエーションプラーク容積の進行と関連したが（Lp(a)が50mg/dL増加するごとに11.6％の変化、p=0.018）、総プラーク容積、石灰沈着性プラーク容積、非石灰沈着性プラーク容積の進行とは関連しなかった。この関連は、肥満度、ASSIGNスコア、segment involvement scoreで調整した多変量回帰分析でも持続した（Lp(a)が50mg/dL増加するごとに10.5％の変化、p=0.048）。線維性脂肪プラークの進行についても同様の結果が得られた（単変量解析では7.0％の変化、p=0.025、多変量解析では6.2％の変化、p=0.053）。
表1. CCTAによるプラーク体積のベースラインから12ヵ月後までの変化。 データは平均値（標準偏差）。
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プラーク体積の変化
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高Lp(a) (n=36) |
低Lp(a) (n=125) |
p値 |
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プラーク合計 |
128.2 (330.6) |
88.5 (312.2) |
NS |
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石灰沈着性プラーク |
19.7 (69.7) |
1.0 (85.7) |
NS |
|
非石灰化プラーク |
108.5 (319.6) |
87.5 (288.6) |
NS |
|
低密度プラーク |
26.2 (88.4) |
-0.7 (50.1) |
0.02 |
|
線維性脂肪斑 |
55.0 (242.8) |
-25.0 (157.4) |
0.02 |
| 著者の結論 | 進行した安定冠動脈疾患患者では、Lp(a)は冠動脈の低減衰プラーク（壊死コア）の進行加速と関連している。このことは、Lp(a)と心筋梗塞の高い残存リスクとの関連を説明し、Lp(a)がアテローム性動脈硬化症の治療標的であることを支持する。 |
コメント
Lp(a)が動脈硬化性心血管病の独立した危険因子であることは、疫学的および遺伝学的研究によって強く支持されている(1)。スタチン治療を受けている急性冠症候群患者では、Lp(a)濃度の上昇が心血管系の有害な転帰と関連していたことから、Lp(a)は残存血管リスクの潜在的なバイオマーカーであると考えられている(2-4)。しかし、Lp(a)が動脈硬化を促進する機序は完全には解明されていない。
この研究では、プラーク形態の変化を評価し、動脈硬化の進行を追跡するためにCCTAが用いられた。この理論的根拠は、プラークの組成、特に低減衰プラークと心血管イベントとの間に強い関連があることを示した先行研究によって支持されている(5)。この研究で初めて、多枝病変患者においてLp(a)濃度とプラークの形態および容積との間に独立した関連が示された。Lp(a)濃度の上昇は低アテュエーションプラーク体積の進行と関連していたが、他のより安定したプラークの表現型とは関連していなかった。大きな壊死コア、炎症、微細石灰化、薄い線維性被膜を特徴とするこの不利なプラーク表現型は、プラーク破裂のリスクが高い。これらの所見は、Lp(a)濃度の上昇が心血管系リスクを促進する可能性のある機序について洞察を与えるものである。さらに，Lp(a)濃度が高い群と低い群の間でプラーク総量の増加やより安定したプラークのサブタイプに差がないことから，プラーク内のLp(a)粒子の蓄積はあまり関係ないことが示唆される。
著者らは、患者集団に異質性がないこと（白人男性患者が多いこと）、研究のデザインが単一施設であることを認めている。これらの限界にもかかわらず、本研究の結果は、Lp(a)濃度を低下させることが低アテュエーションプラークの進行を抑制し、虚血性イベントを予防するかどうかを大規模無作為化試験で検証するための基礎を提供するものである。
| 参考文献 | 1.Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, et al. Lipoprotein(a)：アテローム性動脈硬化性心血管疾患の遺伝的に決定され、原因となり、かつ有病率の高い危険因子：米国心臓協会からの科学的声明。2022 Jan;42(1):e48-e60. 2.スタチン治療を受けた急性冠症候群患者の長期心血管転帰における残存危険因子としてのリポ蛋白（a）の影響。Am J Cardiol 2022;168:11-16。 3.Schwartz GG, Ballantyne CM, Barter PJ, et al. リポ蛋白（a）と急性冠症候群後の虚血イベント再発リスクとの関連：dal-Outcomes無作為化臨床試験の解析。JAMA Cardiol 2018;3:164-168. 4.Shah NP, Pajidipati NJ, McGarrah RW, et al. Lipoprotein (a): an update on a marker of residual risk and associated clinical manifestations.Am J Cardiol 2020;126:94-102. 5.Williams MC, Moss AJ, Dweck M, et al. SCOT-HEART研究における有害転帰と関連する冠動脈プラークの特徴。J Am Coll Cardiol 2019;73:291-301. |
| キーワード | 残存リスク；リポ蛋白（a）；治療目標；動脈硬化の進行；プラーク組成 |
