American College of Cardiology Scientific Sessions（New Orleans、2026年3月28–30日）からのニュース

Ez‑PAVEは、より低いLDL‑C目標の心血管ベネフィットを示した

ガイドラインでは、臨床試験からのエビデンスが限られているにもかかわらず、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者の二次予防において、低比重リポタンパク質コレステロール（LDL‑C）目標 <55 mg/dL（<1.4 mmol/L）が推奨されている。韓国のASCVD患者を対象とした非盲検優越性試験であるEz‑PAVE（Effects of Ezetimibe Combination Therapy for Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease — Randomized Comparison of LDL Cholesterol Targeting <70 mg per Deciliter vs. <55 mg per Deciliter）の結果は、この目標に向けた治療が主要心血管イベント発生率を約3分の1有意に低下させることを示した。

Ez‑PAVEでは、ASCVD患者3,048例が、LDL‑C <55 mg/dLを目標とする強化治療群（n=1,526）または<70 mg/dLを目標とする従来治療群（n=1,522）に無作為化された。両群は均衡しており、平均年齢は64.4歳、女性は20.9%、過去の急性冠症候群は55.6%、冠動脈血行再建の既往は67.2%であった。ベースラインでは、LDL‑C中央値は76 mg/dL（四分位範囲 61–96 mg/dL）であった。主要評価項目は、3年時点における心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、任意の血行再建、または不安定狭心症による入院の複合であった。

1か月時点で、高強度スタチン療法を受けていた割合は、強化目標群で53.5%、従来目標群で35.9%であり、この差は試験期間中持続した。試験期間中のLDL‑C中央値は、強化目標群で56 mg/dL（四分位範囲 48–67 mg/dL）、従来目標群で66 mg/dL（四分位範囲 58–76 mg/dL）であった。3年時点で、強化目標群の60.8%がLDL‑C<55 mg/dLを達成し、85.2%が<70 mg/dLを達成した。患者のほぼ半数（48.4%）が高強度スタチン、3分の2（66.6%）がezetimibeを投与され、PCSK9阻害薬を投与されたのは2.3%のみであった。

追跡期間中央値3.0年後、強力なLDL‑C低下は主要評価項目の33%低下と関連した（ハザード比0.67、95%信頼区間0.52–0.86、p=0.002）。これらの所見は、再発性心血管イベントのリスクが非常に高いASCVD患者において、推奨LDL‑C目標 <55 mg/dLを達成するための強力なLDL‑C低下併用療法の重要性を再確認するものである。

Lee YJ, Lee SJ, Kim JW, et al. Intensive LDL cholesterol targeting in atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med 2026; DOI: 10.1056/NEJMoa2600283.

Key words: Intensive lipid lowering; low-density lipoprotein cholesterol target; guidelines

CORALreef AddOn：経口PCSK9阻害薬enlicitideと経口非スタチン療法の比較

スタチン単剤療法では、ガイドラインで推奨される低比重リポタンパク質コレステロール（LDL‑C）目標を達成するには不十分なことが多い。新規経口PCSK9阻害薬であるenlicitideは、CORALreef AddOn試験において、スタチン治療中でLDL‑C目標未達の患者のLDL‑Cを有効に低下させ、追加経口治療としての潜在的役割を示唆した。

この第3相二重盲検試験では、成人301例（平均年齢64.4歳、女性37%、98%が中等度または高強度スタチン使用）で、LDL‑C ≥55 mg/dL（二次予防）または≥70 mg/dL（中等度〜高リスク）を有する患者を、enlicitide 20 mg（n=101）、bempedoic acid 180 mg（n=50）、ezetimibe 10 mg（n=50）、またはbempedoic acid 180 mg＋ezetimibe 10 mg（n=100）に無作為化し、1日1回56日間投与した。主要評価項目は、ベースラインから56日目までのLDL‑C平均変化率であった。

56日目に、enlicitideは比較対照治療と比べて優れたLDL‑C低下をもたらした。LDL‑C平均変化率は、enlicitideで-64.6%（95%信頼区間［CI］-68.3〜-60.9）、bempedoic acidで-6.3%（95% CI -13.5〜0.8）、ezetimibeで-27.8%（95% CI -32.3〜-23.4）、bempedoic acid＋ezetimibeで-36.5%（95% CI -40.8〜-32.2）であった（いずれもp<0.001）。

Catapano AL, Mikhailova E, Navar AM, et al. Oral PCSK9 inhibitor enlicitide versus oral non-statin therapies: a phase 3 randomized clinical trial. J Am Coll Cardiol 2026 ; DOI: 10.1016/j.jacc.2026.03.036

Key words: Oral PCSK9 inhibitor; enlicitide; CORALreef AddOn trial

2つの独立した事後解析からの追加データは、enlicitideに対するLDL‑C低下反応の持続性を示した。CORALreef Lipidsでは、enlicitideを投与された1,935例およびプラセボ969例を含み、治療中のプラセボ補正後LDL‑C平均低下率は24週時点の-62.9%から52週時点の-58.0%まで持続した。CORALreef HeFHでも同様の所見が報告され、治療中のプラセボ補正後LDL‑C平均低下率は24週時点で-62.2%、52週時点で-65.3%であった。enlicitideは概ね忍容性良好であり、有害事象の発現率はプラセボ群と同程度であった。

Lp(a)およびCACは心血管リスクを予測する

統合多コホート研究により、Lp(a)高値（Lp(a)>50 mg/dL）および冠動脈石灰化（CAC）スコア>0が、15年追跡における動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクと独立して関連することが示された。Lp(a)高値は、CAC=0を含むCAC層別全体で、ASCVDの相対リスク上昇と関連した。

本研究には、11,319例（平均年齢56歳、女性54%）が含まれ、平均追跡期間14.8年で1,569件のASCVDイベントが発生した。個別には、Lp(a)>50 mg/dLおよびCAC>0は、それぞれASCVDリスクを増加させた（ハザード比1.24、95%信頼区間1.09–1.41）および（2.44、2.14–2.77）（交互作用P=0.80）。CAC層別全体で、Lp(a)高値は、CAC=0の個人においてもASCVDの相対リスク上昇と関連した。しかし、CAC=0の個人では、Lp(a)が高値であっても絶対イベント率は低かった。要約すると、Lp(a)は遺伝的で大きな個人差を有するが、CACスキャンを併用することで、従来の危険因子のみよりも良好なリスク層別化が可能となる。

Bhatia HS, Fan Y, Dharmavaram G, et al. Use of coronary artery calcium scoring in individuals with elevated lipoprotein(a). J Am Coll Cardiol 2026; DOI: doi.org/10.1016/j.jacc.2026.02.5067

Key words: Lipoprotein(a); coronary artery calcium; risk stratification

高BMI者の治療選択を決定する際にはLp(a)を考慮する

BMIを低下させ、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクを低減する新規薬物療法は、現在、BMIが27〜30 kg/m²の個人では、他の危険因子を有する場合にのみ推奨されている。前向きコホート研究の結果は、治療を検討する際にLp(a)を考慮すべき根拠を示しており、一次予防および二次予防の双方において、高Lp(a)と高BMIを併せ持つ個人がASCVDリスク最高であった。

>本研究では、Copenhagen General Population StudyおよびUK Biobankから、ASCVDを有しない512,687人ならびにASCVDを有する14,161人のデータを評価した。追跡期間中、一次予防では39,255人、二次予防では3,501人がASCVDを発症した。一次予防の状況では、高Lp(a)（95〜100パーセンタイル）かつBMI>30 kg/m²の個人は、Lp(a)<50パーセンタイルかつBMI 18.5〜26.9 kg/m²の個人と比較して、ASCVDの相対リスクが約2倍高かった（Copenhagen General Population Studyではハザード比1.97、95%信頼区間1.61–2.40、UK Biobankでは2.19、2.01–2.37）。絶対ASCVDリスクも、高Lp(a)と高BMIを併せ持つ個人では、BMI >30 kg/m²で低Lp(a)の個人よりも高かった。二次予防の状況でも同様の所見が報告され、高Lp(a)かつBMI 18.5〜26.9 kg/m²の個人は、BMI ≥27 kg/m²かつ低Lp(a)の個人よりもリスクが高かった。

総合すると、これらの所見は、BMIが27〜30 kg/m²の個人に対する体重低下療法に関する治療判断において、Lp(a)を組み入れることが有用である可能性を示唆する。現在、過体重または肥満の個人を管理する治療ガイドラインにはLp(a)は含まれていない。

Thomas PE, Nielsen SF, Nordestgaard BG, Kamstrup PR. High lipoprotein(a) and high BMI jointly confer the highest risk of ASCVD in both primary and secondary prevention. Eur J Prevent Cardiol 2026; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwag106

Key words: Lipoprotein(a); overweight treatment guidelines; atherosclerotic cardiovascular disease

心房細動におけるレムナントコレステロールと残余脳卒中リスク

Atherosclerosis Risk in Communities研究からの本報告によると、心房細動（AF）患者では、ベースラインのレムナントコレステロール高値が虚血性脳卒中および急性心筋梗塞の発生率上昇と有意に関連していた。

AF患者は脳卒中リスクが上昇している。レムナントコレステロール高値は心血管イベントリスクと関連することが知られており、肥満および糖尿病など、いずれもAFと関連する代謝リスク因子とも関連している。レムナントコレステロール高値がAFにおける脳卒中リスク上昇の素因となるかは不明であり、したがってこれが本解析の焦点であった。

レムナントコレステロール値を有するAF患者2,154例のデータが評価された。レムナントコレステロールは、総コレステロールから低比重リポタンパク質コレステロールおよび高比重リポタンパク質コレステロールを差し引いた値として算出された。ベースラインのレムナントコレステロール高値は、脳卒中リスクを40%以上増加させた（調整ハザード比1.41、95%信頼区間1.02–1.94、p=0.039）。レムナントコレステロールが1標準偏差増加するごとに、脳卒中リスクは11%高かった。この高リスクは、低比重リポタンパク質コレステロール値が良好にコントロールされている場合でも持続した。さらに、標準的な抗凝固療法にもかかわらずリスクが持続したことから、AFを有する個人の脳卒中リスクを軽減するには、脂質プロファイルの管理、特にレムナントコレステロールの低下が重要である。

Li Y, Ling Y, Wu H, et al. Association between remnant cholesterol and stroke among patients with atrial fibrillation: A population-based cohort study. J Clin Lipidol 2026; doi: 10.1016/j.jacl.2026.02.020.

Keywords: ARIC; atrial fibrillation; remnant cholesterol; stroke

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患：ASCVDリスクの早期マーカーか？

この大規模コホート研究の結果は、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）が、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の早期マーカーおよび予防標的となる可能性を示唆している。

本研究では、Korean NHIS-HEALSコホートの成人211,881例のデータを用いて、脂肪肝指数（FLI ≥30）と少なくとも1つの代謝リスク因子の組み合わせで定義されたMASLDと、血行再建を伴う急性冠症候群（ACS）および心筋梗塞（MI）リスクとの関連を評価した。主要アウトカムは、ACSおよび血行再建を伴うMIであった。

MASLDを有する男性および女性はいずれも、MASLDを有しない者と比較して、ACSおよびMIの累積発生率が高かった。血行再建を伴うACSのハザード比（95%信頼区間）は、中等度リスクMASLDおよび高リスクMASLDを有する男性でそれぞれ1.34（1.16–1.55）および1.35（1.08–1.68）であり、女性の同様のリスクカテゴリーでは1.44（1.16–1.79）および1.16（0.76–1.77）であった。血行再建を伴うMIというアウトカムについても同様の所見が報告された。これらの関連は、心血管代謝、生活習慣、社会経済的因子で調整後も持続した。著者らは、これらの所見がASCVDの早期マーカーとしてのMASLDを支持すると述べている。

Kim M, Lee H-A, Kim J, Kang HT. Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease and incident coronary events with revascularization: A nationwide cohort study. Atherosclerosis 2026; DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2026.120698

Key words: Metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease; MASLD; acute coronary syndrome

アラビア湾岸地域における残余心血管リスクの知見

Gulf Triglyceride and Residual Cardiovascular Risk（Gulf CALLS）コホートによると、LDL‑C値が良好にコントロールされていても、non-HDL‑C目標未達は有意に高い残余心血管リスクと関連していた。

Gulf CALLSコホートは、湾岸5か国（Oman、United Arab Emirates、Kuwait、Bahrain、Qatar）にまたがる後ろ向き研究であり、45>超で糖尿病または既存心血管疾患を有し、脂質低下療法中にLDL‑C値 <1.8 mmol/Lおよびトリグリセリド値 <4.5 mmol/Lである患者を対象とした。全体で22%（521/2344）の患者がnon-HDL‑C目標（<2.6 mmol/L）を達成していなかった。LDL‑Cがコントロールされている患者（<1.8 mmol/L）のうち、55%がnon-HDL‑C目標を達成できておらず、より高い残余心血管リスクを有していた。対照的に、non-HDL‑C目標を達成した患者では、心血管イベントリスクが25%低かった（p=0.028）。

これらの所見は、スタチン治療下でLDL‑C値が良好にコントロールされていても、トリグリセリド高値およびnon-HDL‑Cが重要なリスクとして残ることを補強するものであり、この地域における残余心血管リスクを低減するには、LDL‑Cを超えたより強力な脂質管理が必要であることを強調している。

Al Mahmeed W, Al Kindi M, Al-Sarraf A, et al. Residual cardiovascular risk associated with non-HDL-C in statin-treated patients: data from the Gulf Triglyceride and Residual Cardiovascular Risk (Gulf CALLS) Cohort. Angiology 2026; doi: 10.1177/00033197261422789.

Keywords: Arabian Gulf; LDL-cholesterol; cardiovascular diseases; diabetes mellitus; residual risk; triglycerides.

残余リスクを減少させるためにリポ蛋白(a)と炎症の両方を標的とする

リポタンパク質(a)［Lp(a)］および炎症は、残余心血管リスクを低減する可能性のある治療標的として注目されています。Lp(a)高値は血管炎症と関連することが知られていますが、これら2つのリスク因子を同時に標的とすることで追加的な臨床的有益性が得られるかどうかは明らかではありません。 本研究は、Lp(a)およびIL-6シグナル伝達を標的とする治療の効果を模倣するために、LPAおよびインターロイキン-6（IL-6）受容体を介したシグナル伝達に関する遺伝的スコアを用いて、この疑問に答えることを目的としました。

本研究には、UK Biobankから408,687人の個人（平均年齢57歳、女性54%）が含まれた。遺伝的に予測されたLp(a)の低値は、冠動脈性心疾患（CHD）、虚血性脳卒中、および末梢動脈疾患（PAD）のリスク低下と関連していた。Lp(a)が50mg/dL低いごとに、CHDリスクの32%低下（オッズ比0.68、95%信頼区間[CI] 0.65-0.71）、虚血性脳卒中リスクの11%低下（オッズ比0.89、95%CI 0.80-0.98）、およびPADリスクの32%低下（オッズ比0.68、95%CI 0.62-0.76）と関連していた。また、予測されるIL-6シグナル伝達の低値も、CHDリスクの低下と関連していた（対数変換したC反応性蛋白値の0.5log mg/L低下あたりのオッズ比0.67、95%CI 0.55-0.82）。遺伝的に予測された低Lp(a)および低IL-6シグナル伝達への複合的な曝露は、CHDリスクの相加的な低下と関連していた。観察データに基づく個別の解析もこれを支持しており、中央値未満のIL-6値と50mg/dL未満のLp(a)濃度が、独立して相加的に低いCHDリスクと関連していることを示した。

結論として、本研究からの重要なメッセージは、上昇したLp(a)と炎症の両方を標的とすることが心血管リスクを相加的に減少させる可能性があり、残余心血管リスクを減少させるための潜在的な治療戦略を示唆しているということである。ただし、遺伝的に決定されたLp(a)およびIL-6の低い階層は生涯にわたる曝露を反映しており、その後の人生における治療的調節を反映するものではないという条件がつく。

Xiang B, Zhang R, Zhou Y, et al. Genetic variants lowering lipoprotein(a) and downregulating interleukin-6 signalling are additively associated with a decreased risk of cardiovascular disease. Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag090.

Key words: Lipoprotein(a); interleukin-6; inflammation; residual cardiovascular risk; UK Biobank

PCI患者における高い残余炎症リスク

現代の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受ける患者の40%以上が高い残余炎症リスクにあり、有害な心血管アウトカムのリスクが高いことが、13,000人以上の患者を対象としたこの系統的レビューおよびメタ解析によって示された。

本解析は、5つの適格な研究に登録された13,604人の患者からのデータを評価した。すべての研究は成人患者を含み、ベースライン時およびPCIの1ヶ月（±5日）後の高感度C反応性蛋白などの炎症バイオマーカーによって定義される残余炎症リスクを報告し、主要心血管有害事象（MACE）を報告していた。主要評価項目はMACEであり、これは全死因死亡、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中の複合であった。残余炎症リスクは、スタチン治療下での高感度C反応性蛋白が2mg/L以上（または同等の炎症マーカー）と定義された。

全体として、PCI施行30日後に5,833例（42.9%）の患者が高い残余炎症リスクを有していました。 12か月の追跡時点で、持続的に高い残余炎症リスクは、炎症リスクが低い患者と比較してMACEリスクの増加と関連していました（相対リスク1.64、95%信頼区間［CI］1.33–2.03）。これは主に、全死亡リスクの高さ（3.25、95% CI 2.49–4.25）によって説明されました。

本研究は、PCI後のスタチン治療患者における無症候性炎症の高い有病率を特定した。これらの知見は、残余炎症リスクのポイントオブケアマーカーとしての高感度C反応性蛋白の重要性を強調している。PCI後におけるこのマーカーの連続的な評価は、予防戦略の強化の恩恵を受けるであろう、持続的な残余炎症リスクを有する患者の特定に役立つ可能性がある。

Romeo FJ, Golino M, Morello M, et al. Residual inflammatory risk and clinical outcomes after contemporary percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2026; doi.org/10.1038/s41598-026-39691-1.

Key words: Residual inflammatory risk; percutaneous coronary intervention; MACE

末梢動脈疾患におけるセマグルチド

末梢動脈疾患（PAD）は、アテローム性動脈硬化性血管疾患の一般的で衰弱性の高いタイプである。現在、世界中で2億3千万人以上が罹患していると推定されており、人口の高齢化や心血管代謝疾患の負担増大により、PADの有病率は増加すると予想されている。セマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬は、心血管系の利点を示している。さらに、STRIDE試験において、セマグルチドによる治療は、2型糖尿病患者の歩行能力および血行動態パラメーターを改善し、PADの進行を遅らせた。

この系統的レビューおよびメタ解析は、19のランダム化対照試験に含まれた2型糖尿病および/または過体重もしくは肥満の51,557人の個人を対象に、四肢の有害事象に対するセマグルチドの効果を評価した。事前に指定された主要評価項目は、血行再建術、切断、およびPADの進行として定義される四肢の主要事象であった。

全体として、セマグルチドは対照介入と比較して、四肢の主要事象のリスクの30%の減少と関連していた（オッズ比0.70、95%信頼区間[CI] 0.60-0.82、p < 0.0001）。糖尿病患者（0.70、95%CI 0.57-0.87、p = 0.001）または肥満患者（0.71、95%CI 0.56-0.89、p = 0.003）においても同様の利益が観察された。

これらの知見は、セマグルチドの既知の心血管および腎臓への利益を、四肢を脅かす合併症の予防にまで拡大するものである。セマグルチドは、多様な集団および治療環境にわたって四肢の主要事象の有意な減少と関連しており、四肢に関連する血管の安全性に対する潜在的な保護効果を支持している。

Cesaro A, Acerbo V , Longo M, et al. Impact of semaglutide on limb events: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Prevent Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag077.

Key words: Semaglutide; glucagon-like peptide-1 receptor agonists; peripheral artery disease-

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患におけるベンペド酸

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）を有する個人は、心血管イベントのリスクが高いとされています。肝脂肪症、肝臓の炎症（代謝機能障害関連脂肪肝炎；MASH）および肝線維化は、疾患の進行を示す指標です。
したがって、非侵襲的検査を用いて肝脂肪症または線維化を早期に評価することは、肝臓関連の臨床アウトカムの予測、および心血管リスク評価において意義を有する可能性があります。 これは、CLEAR Outcomes試験（Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen）の事後解析で検証されました。

評価された検査は、Framingham Steatosis Index（FSI）、Fibrosis-4 index（FIB-4）、およびNAFLD fibrosis score（NFS）であった。主要評価項目は、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建術、または心血管死を含む4要素からなる主要心血管有害事象（MACE）であった。

他の危険因子で調整した場合、プラセボ群において肝脂肪化はMACEの発生率増加と関連しており、FSIが1単位増加するごとにリスクが13%増加した（ハザード比1.13、95%信頼区間[CI] 1.08-1.18）。さらに、肝線維化はMACEのリスク増加と関連していた（FIB-4スコアの1単位増加あたりハザード比1.21、95%CI 1.09-1.34、およびNFSスコアの1単位増加あたり1.16、95%CI 1.10-1.23）。

著者らは、本解析が探索的な事後解析デザインであること、および疾患の病期を確定するための画像検査データまたは組織学的データが不足していることによる限界を認めています。 しかし、これらの知見は、脂肪症および線維化に関する非侵襲的検査が、予防療法の強化を必要とする心血管イベントリスクが最も高い患者を特定するために活用できる可能性を示唆しています。

de Jong VD, Nissen SE, Sasiela WJ, et al. Effect of bempedoic acid on cardiovascular risk in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag102.

Key words: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MASLD; steatosis; fibrosis; cardiovascular risk; CLEAR-Outcomes trial

ペマフィブラートはスタチン不耐容患者において有効性を示す

この第3相ランダム化試験の結果は、ペマフィブラートが高コレステロール血症を伴うスタチン不耐容患者の管理において治療上の選択肢を提供する可能性があることを示している。

本研究には、合計71例のスタチン不耐患者（年齢中央値64歳、女性71.8%、エゼチミブ投与中22.5%）が含まれていました。これらの患者は、ガイドラインに基づくリスクカテゴリーに応じた低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）の目標値を達成しておらず、トリグリセリド値は正常基準範囲内でした（空腹時<1.67 mmol/L、または非空腹時<1.98 mmol/L）。
スタチン不耐は、少なくとも1種類のスタチンで安全性上の問題が発生し、治療中止または用量減量に至った場合と定義されました。
患者は、徐放性ペマフィブラート0.2 mg/日群（n=23）、0.4 mg/日群（n=24）、またはプラセボ群（n=24）に無作為に割り付けられました。 主要評価項目は、ベースラインから12週時点（治療終了時）までの算出LDL-Cの変化率でした。

12週後、ペマフィブラートはベースラインからLDL-C値を有意に低下させました（最小二乗平均［95%信頼区間］：0.2 mg/日群で−20.0%［−24.1〜−15.9］、0.4 mg/日群で−24.8%［−28.8〜−20.9］）。これに対し、プラセボ群では−0.4%［−4.2〜3.5］でした。
また、ペマフィブラート治療によりアポリポタンパク質B値も低下し、0.2 mg/日群で−18.2%、0.4 mg/日群で−20.6%でした（プラセボに対してp<0.001）。 ペマフィブラートは、エゼチミブ併用の有無にかかわらず同様に有効であり、概して忍容性は良好でした。

要約すると、この小規模な第3相試験の知見は、ペマフィブラートがスタチン不耐容に関連する高コレステロール血症において有効であることを示しており、この管理が困難な患者グループに対する新たな治療選択肢を示唆している。

Yamashita S, ArakiE, Arai H, et al. Efficacy for LDL-C–lowering and safety of pemafibrate extended-release formulation in patients with statin-intolerant hypercholesterolemia: a Phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J Clin Lipidol 2026; doi.org/10.1016/j.jacl.2026.01.008

Key words: Pemafibrate; statin-intolerance; selective PPARα modulator

リスク評価におけるリポ蛋白(a)

リポタンパク質(a)［Lp(a)］は、心血管アウトカムの独立したリスク因子として広く認識されています。
しかし、Lp(a)を測定することで、現在の予測モデルで用いられている従来のリスク因子を超えて死亡リスクの層別化が改善されるかどうか、またその予後的価値が心血管リスクの程度によって異なるかどうかは明らかではありません。 この解析では、死亡追跡データが2019年まで利用可能な第3回米国国民健康栄養調査（NHANES III、1988〜1994年）のデータを用いて、これらの疑問に答えることを目的としました。

全体として、55,050,155件（重み付けなし4,707件）の調査記録のデータが評価され、心血管系リスクを低リスク群（N=4,052,849）、境界域中間群（N=22,670,568）、高リスク群（N=28,326,737）に層別化した成人を表していた。平均追跡期間22.4年の間に、17,301,805人の全死因死亡と4,965,456人の心血管死があった。Lp(a)高値は、従来の危険因子で調整した後、特に高リスク者において、全死因死亡率および心血管死死亡率の増加と有意に関連していた。このグループでは、Lp(a)>75mg/dLの人は、全死亡のリスクが25％高く、心血管死のリスクが21％高かった。これらの関連はベースラインの心血管リスクのレベルに関係なく認められた。

これらの所見を総合すると、Lp(a)測定を心血管系リスク評価に組み込むこと、特に従来の心血管系リスクが高い患者に対して行うことが支持される。

Al-jarshawi M, Chew N, Bonaca MP, et al. 伝統的な心血管リスクの連続体にわたる全死因死亡率および心血管死亡率に対するリポ蛋白（a）の付加的予後予測値：NHANES III（1988-1994）の解析と2019年までの追跡。Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag037.

キーワードリポ蛋白（a）；心血管リスク評価；心血管死亡率；全死亡率

DA VINCI：脂質目標達成改善のためにトリグリセリドを標的とする

DA VINCI研究の新たな解析は、非高密度リポ蛋白コレステロール(non-HDL-C)目標の達成率を向上させるための優先事項の一つとして、トリグリセリド(TG)に富むリポ蛋白を標的とすることに改めて重点を置くことを推奨している。Non-HDL-Cは、TGに富むリポ蛋白やリポ蛋白(a)を含むすべての動脈硬化惹起性リポ蛋白によって運ばれる総コレステロールを反映し、低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)よりも心血管イベントの強力な予測因子であることが示されている。

その結果、non-HDL-Cは、LDL-Cレベルがコントロールされているにもかかわらず心血管残存リスクが高い個人を特定するための二次治療標的としてガイドラインで推奨されている。

DA VINCIは、欧州18か国で実施された横断的観察研究であり、脂質低下療法を受けている成人5,888例を対象とし、一次予防および二次予防の患者数はほぼ同程度でした。
今回の最新解析では、欧州心臓病学会（ESC）のリスクに基づく2016年および2019年の目標値に従い、non-HDL-C目標達成率が評価されました。
全体として、患者の59%が2016年のリスクに基づくnon-HDL-C目標値を達成していましたが、2019年のリスクに基づく目標値を後ろ向きに適用すると達成率はさらに低く、non-HDL-C目標を達成した患者はわずか40%でした。
さらに、non-HDL-C目標達成率は、心血管リスクが高い患者でより低いことが示されました。 non-HDL-C目標達成率を改善するための主な優先事項として、著者らは、トリグリセリドに富むリポタンパク質をより適切に標的とすること、および脂質低下併用療法をより広く使用することを推奨しました。

Arif A, Karungi I, Stevens CAT, et al. Attainment of non-high-density lipoprotein cholesterol targets in secondary and primary care: A secondary-analysis of the DA VINCI study. Atherosclerosis 2026; doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2026.120644

Key words: Goal attainment; non-HDL-C; Triglyceride-rich lipoproteins; DA VINCI

2型糖尿病における動脈硬化とANGPTL8の関連

新たなデータは、ANGPTL8（アンジオポエチン様タンパク質8）が脂質代謝と炎症の新規調節因子であり、代謝調節異常と血管病理において役割を果たしている可能性を示唆している。この中国の研究は、2型糖尿病における循環ANGPTL8レベルと動脈硬化リスクとの独立した関連性を評価することを目的とした。このマッチドケースコントロール研究には、202名の2型糖尿病患者（動脈硬化ありおよびなし）が含まれた。

動脈硬化は頸動脈内膜中膜複合体厚を用いて評価され、重症度は総プラークスコアを用いて評価された。動脈硬化を有する患者は、循環ANGPTL8レベルが有意に高く(p=0.027)、ANGPTL8の最高四分位群の患者は、最低四分位群の個人と比較して動脈硬化リスクが3.71倍増加した(p=0.004)。この関連は、従来の脂質代謝経路ではなく、シスタチンC関連炎症経路を介しているようであった。

著者らはこれらの知見に基づき、ANGPTL8を2型糖尿病患者における心血管リスク層別化のための新規バイオマーカーとして強調し、脂質に焦点を当てた戦略を超えて高い心血管残存リスクに対処するための新たな標的を示唆している。

Ye H, Zhu Q, Zong Q, et al. Elevated ANGPTL8 (Angiopoietin-­ Like Protein 8) levels as a novel predictor of atherosclerosis in type 2 diabetes: Beyond lipid metabolism. J Am Heart Assoc 2026;15:e044806.

Key words: ANGPTL8; Angiopoietin-Like Protein 8; Type 2 diabetes; Residual cardiovascular risk

ニュースになった新規治療法

TLC-2716：経口肝臓特異的LXRインバースアゴニスト

初期の臨床所見は、脂質異常症管理のための経口投与可能な腸および肝臓特異的肝X受容体(LXR)インバースアゴニストであるTLC-2716の有望性を示唆している。LXRの抑制は、de novo脂肪生成および腸管脂質吸収を抑制し、トリグリセリド(TG)に富むリポ蛋白のクリアランスを促進することができる。しかし、全身性のLXR抑制がコレステロール逆転送を損なう可能性があるという懸念から、このアプローチの追求は控えられてきた。TLC-2716の開発はこの問題を回避した。第1相臨床試験の結果では、TLC-2716の14日間の投与は忍容性が良好であり、血漿TGを最大38.5%、食後レムナントコレステロールを最大61%低下させたことが示された。この薬剤のさらなる開発が期待される(ClinicalTrials.gov identifier: NCT05483998)。

Li X, Benegiamo G, Vijayakumar A, et al. An oral, liver-restricted LXR inverse agonist for dyslipidemia: preclinical development and phase 1 trial. Nat Med 2026; doi: 10.1038/s41591-025-04169-6.

Key words: Residual risk; Liver X receptor; Phase I trial; Triglycerides; Remnant cholesterol

SHR-1918：ホモ接合体性家族性高コレステロール血症に対するもう一つのANGPTL3抗体

ANGPTL3を標的とした治療法は、ホモ接合体性家族性高コレステロール血症(HoFH)を特徴づける非常に高いレベルの低密度リポ蛋白コレステロール(LDL-C)の管理において有用であることが示されている。本報告では、中国の8施設で26名のHoFH患者を対象とした多施設単群第2相非無作為化臨床試験の結果について論じている。新規ANGPTL3モノクローナル抗体であるSHR-1918が、600 mgの用量で4週間ごとに12週間皮下投与され、その後8週間の追跡調査が行われた。ベースラインにおいて、安定した脂質低下療法下での平均（標準偏差、SD）LDL-Cは433.59 (173.74) mg/dLであった。

ベースライン時、安定した脂質低下療法下での平均LDL-C（標準偏差、SD）は433.59（173.74）mg/dLでした。SHR-1918による12週間の治療により、LDL-Cは平均59%低下し、その効果は追跡期間を通じて持続しました。 SHR-1918の安全性プロファイルは良好であり、HoFH患者を対象としたさらなる検討を支持する結果でした。

Peng D, Wang L, Pin L, et al. Anti-ANGPTL3 antibody SHR-1918 for homozygous familial hypercholesterolemia: A nonrandomized clinical trial. JAMA Cardiol 2026; doi: 10.1001/jamacardio.2025.4878.

Key words: Homozygous familial hypercholesterolemia; ANGPTL3; Monoclonal antibody

Neratinib：炎症と動脈硬化への転用？

乳がんの確立された治療薬であるネラチニブは、本報告によると、血管炎症に対して潜在的な保護効果を有する可能性があります。米国食品医薬品局（FDA）承認薬を対象としたコネクティビティマップスクリーニングを用いて、研究者らは、内皮細胞において広範な抗炎症作用を示すヒット化合物としてネラチニブを特定しました。
追加研究では、ネラチニブが従来の標的であるHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）/ERBB2阻害とは独立して内皮細胞の炎症を抑制し、ASK1（アポトーシスシグナル調節キナーゼ1）の活性化を抑制することが示されました。
マウスでは、ネラチニブはプラーク負荷を減少させ、壊死性コアのサイズを縮小し、病変部へのマクロファージ浸潤を軽減しました。ロスバスタチンと併用した場合、抗アテローム性動脈硬化作用はスタチン単独療法で認められた効果を上回りました。 これらの興味深い結果は、さらなる研究に値します。

Zhang F-S , He C, Yin Y, et al. Neratinib, a clinical drug against breast cancer, protects against vascular inflammation and atherosclerosis. Circ Res 2026; doi: 10.1161/CIRCRESAHA.125.326508.

Key words: Neratinib; Inflammation; Atherosclerosis

ホモ接合性家族性高コレステロール血症におけるゾジシラン

GATEWAY試験の結果、ANGPTL3を標的とするRNA干渉治療薬であるゾダシランの投与により、バックグラウンドで脂質低下治療を受けているホモ接合型家族性高コレステロール血症（HoFH）患者の低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値がほぼ半減することが示された。
HoFHに伴ってLDL-C値が著しく上昇した患者の管理は極めて困難であり、脂質低下薬の併用療法でガイドラインが推奨する目標値を達成することはほとんどない。ゾジシランは、肝臓におけるANGPTL3の発現を標的とし、LDL受容体に依存しない機序でアテローム性リポ蛋白を減少させる。オーストラリア、カナダ、南アフリカ、米国で行われたGATEWAY試験は、安定した脂質低下療法を受けているLDL-C値2.6mmol/L以上（平均9.8mmol/L）のHoFH患者18例（平均年齢43歳）を対象に、ゾジシランの有効性を評価することを目的とした非盲検無作為化第2相試験である。患者は1日目と3ヵ月目にゾダシラン200mgまたは300mgの皮下注射を受ける群に無作為に割り付けられた（各用量群9例）。中間解析はほとんどの患者で6ヵ月間の治療が終了した後に行われ、9ヵ月目には3ヵ月ごとにゾダシランを投与する非盲検延長治療が選択された。主要評価項目は、試験薬を少なくとも1回投与された全患者におけるベースラインから6ヵ月目までの空腹時LDL-Cの変化率であった。
。6ヵ月後、ゾジシラン投与は空腹時LDL-Cの大幅な低下（平均低下率35.7％；95％信頼区間57.6〜13.7；200mg投与群および39.9％；300mg投与群で53.9〜-26.0）と関連しており、各群でLDL-C値が40％以上低下したという中間解析結果と一致していた。有効性は長期追跡期間中も持続し、さらに12ヵ月投与した後のプール用量での平均LDL-C低下率は40.7％であった。ゾジシランの安全性プロファイルは良好であった。これらのGATEWAYの結果を総合すると、HoFH患者における最大限の脂質低下療法を背景にしたゾジシラン治療の臨床的有用性が示され、このような非常に治療困難な患者におけるLDL-C目標値達成の具体的な見通しが得られた。
Raal FJ, Bergeron J, Gaudet D, et al. ホモ接合性家族性高コレステロール血症患者に対するANGPTL3を標的としたRNAi治療薬Zodasiran（GATEWAY）：非盲検無作為化第2相試験。Lancet Diabetes Endocrinol 2025：10.1016/S2213-8587(25)00290-6.
キーワードゾジシラン；ANGPTL3；アンジオポエチン様3蛋白；ホモ接合性家族性高コレステロール血症

高残留コレステロールによるアポリポ蛋白質Bの上昇を標的とする機会を逃す

アポリポタンパク質（apo）Bは、LDL-C高値および／またはレムナントコレステロール値の上昇と相関します。 しかし、コペンハーゲン一般人口研究（Copenhagen General Population Study）からの本報告では、LDL-Cが管理されている一方でレムナントコレステロールおよびapoB値が高い個人は、心血管リスクが高いにもかかわらず、LDL-CおよびapoBが高値でレムナントコレステロールが低い個人と比べて、脂質低下療法を受けている可能性が低いことが示されました。

研究者らは、脂質低下療法を受けておらず、ASCVDの既往もない成人94,299人のデータを評価しました。対象者は、レムナントコレステロール、LDL-CおよびapoBの中央値に基づいて分類されました。
中央値12年間の追跡期間中に、9,269人がASCVDを発症しました。レムナントコレステロール、apoBおよびLDL-Cがいずれも低値で一致していた個人と比較して、レムナントコレステロールおよびapoBが高値である一方、LDL-Cが低値であった個人では、ASCVDリスクが45%増加していました（ハザード比1.45、95%信頼区間1.34–1.56）。これに対し、レムナントコレステロールが低値で、apoBおよびLDL-Cが高値であった対象者では、ASCVDリスクの増加は20%でした。
それにもかかわらず、LDL-CおよびapoBが高値で、レムナントコレステロールが低値であった対象者の方が、LDL-Cが不一致に低値でレムナントコレステロールおよびapoBが高値であった対象者よりも、脂質低下療法を開始する可能性が高いことが示されました（オッズ比5.1、4.3–5.9 対 オッズ比3.0、2.5–3.6）。 要約すると、これらの知見は、apoB高値に対する脂質低下療法開始の機会が見逃されていることを浮き彫りにしています。

Hvid K, Balling M, Nordestgaard BG, Afzal S. Elevated apoB due to high remnant cholesterol confers high risk of ASCVD without prompting sufficient lipid-lowering therapy: a guideline-based limitation and an unmet medical need. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf735.

キーワードコペンハーゲン一般集団研究；残存コレステロール；アポリポ蛋白B；不一致分析；脂質低下療法

ZEUS：慢性腎臓病におけるインターロイキン6の標的化

炎症はアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の基礎であり、慢性腎臓病（CKD）にも関連し、ASCVDイベントのリスクを高め、腎機能低下の一因となっている。サイトカインであるインターロイキン6（IL-6）は動脈硬化における炎症反応に重要な役割を担っており、CKDでは上昇することから、治療介入の有望な標的である。実際、第II相RESCUE試験では、IL-6に対する完全ヒト型モノクローナル抗体であるジルチベキマブによる治療が、高感度CRP（hsCRP）上昇を伴うCKD患者において安全かつ有効であり、15mgの投与でhsCRPを88％低下させることが示された。これらの結果は、ASCVD、CKD、炎症（hsCRP値2mg/L以上）を有する患者を対象としたZiltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial（ZEUS；NCT05021835）への道を開いた。
この多国籍、二重盲検、プラセボ対照、イベント駆動型試験では、6,376例の患者（平均年齢69.5歳、女性27.5%）が、ジルチベキマブ15 mgを毎月皮下投与する群、または対応するプラセボ群に無作為に割り付けられました。
ベースライン時、試験集団の特徴として、平均推算糸球体濾過量（eGFR）は44.5 mL/min/1.73 m²、平均低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）値は77.7 mg/dL、hsCRP中央値は4.5 mg/L、IL-6中央値は4.9 pg/mLでした。 本試験の主要評価項目は、心血管死、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中からなる3項目複合エンドポイントです。
ZEUSは、このような高リスク患者において、残存炎症性リスクを軽減し、心血管系や腎臓の転帰の悪化を防ぐ方法を理解する上で、次の大きな一歩となる。

Ridker PM, Baeres FMM, Hveplund A, et al. Rationale, design, and baseline clinical characteristics of the Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial: Interleukin-6 inhibition and atherosclerotic event rate reduction. JAMA Cardiol 2025; doi: 10.1001/jamacardio.2025.4491.
キーワード残存炎症リスク；ジルチベキマブ；インターロイキン-6；慢性腎臓病

脳卒中予防のための炎症、コレステロール、リポ蛋白(a)の早期スクリーニング

Women’s Health Studyから得られた知見は、脳卒中の一次予防を改善するために、高感度C反応性蛋白（hsCRP）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、リポ蛋白（a）の早期スクリーニングを支持するものである。

Women’s Health Studyは、ベースライン時に心血管疾患またはがんを有していない45歳以上の女性を対象に、アスピリンおよびビタミンEを評価した米国の前向き無作為化比較試験であり、2004年に完了しました。 今回の解析では、hsCRPおよびLDL-C測定値が利用可能な27,939例（年齢中央値53歳、体格指数［BMI］中央値25 kg/m²）の追跡データが評価されました（その大多数ではリポタンパク質(a)データも利用可能でした）。

追跡期間中央値27.7年間で、1345件の脳卒中イベントが発生した。ベースラインのhsCRPが最低5分位（<0.7mg/L）から最高5分位（≧5.2mg/L）まで段階的に増加することは、脳卒中総発生の累積発生率の増加と関連していた。LDL-C（≧3.4mmol/L）およびリポ蛋白（a）（≧44.1mg/dL）の最高五分位群では、最低五分位群（それぞれ<2.5mmol/Lおよび<3.6mg/dL）よりも全脳卒中の累積発生率が高かった。多変量調整解析によると、3つのバイオマーカーがすべて上昇した女性が5分位群に属すると、全脳卒中のリスクが60％上昇し（ハザード比1.60、95％信頼区間1,10-2.34）、虚血性脳卒中のリスクが79％上昇した（1.79、1.23-2.61）。いずれのバイオマーカーも出血性脳卒中のリスクとは相関しなかった。これらの結果は、女性における脳卒中の一次予防のために、LDL-Cおよびリポ蛋白（a）と共にhsCRPのスクリーニングを含めることを支持するものである。

健康な女性における高感度C反応性蛋白、LDLコレステロール、リポ蛋白（a）と脳卒中30年リスク：前向き縦断コホート研究。Lancet Neurol 2025;24:920-30.

キーワード脳卒中；炎症；女性の健康調査；一次予防

重症高トリグリセリド血症におけるオレザルセンの有用性

CORE試験の最終結果は、アポリポ蛋白C-III（APOC3）メッセンジャーRNAを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるオレザルセンが、プラセボと比較してトリグリセリドと急性膵炎の発生率を減少させたことを示している。これらの所見は、管理が困難な患者に対する新しい治療法を示唆するものである。

CORE試験は、2つの二重盲検無作為化プラセボ対照試験（CORE-TIMI 72a試験およびCORE2-TIMI 72b試験）であり、地域の標準治療に従って安定した脂質低下療法を受けながら、血漿トリグリセリド> 500mg/dLを2回示した重症高トリグリセリド血症患者を対象とした。患者はオレザルセン（50mgまたは80mg）またはプラセボによる治療に無作為に割り付けられ、12ヵ月間毎月投与された。主要エンドポイントは6ヵ月後のトリグリセリド値のベースラインからの変化率で、オレザルセン投与群とプラセボ投与群で比較した。さらに、急性膵炎イベントも両試験で評価された。

全体として、1061例の患者が一次解析に組み入れられた（CORE-TIMI 72a試験では617例、CORE2-TIMI 72b試験では444例）。全体として、患者の年齢中央値は54歳、女性は23.6％、糖尿病は63.4％であった。ほぼ全例が少なくとも1種類の脂質低下薬を服用しており、63.5％がフィブラート系薬剤を服用していた。ベースライン時のトリグリセリド値の中央値は793mg/dL（8.96mmol/L）であった。

6か月時点で、CORE-TIMI 72a試験では、オレザルセン50 mgにより、ベースラインからトリグリセリド値が−62.9%低下しました（95%信頼区間 −72.2〜−53.6、p<0.001、プラセボ補正後）。また、80 mg投与群では−72.2%低下しました（95%信頼区間 −81.4〜−63.1、p<0.001、プラセボ補正後）。
CORE2-TIMI 72b試験では、血漿トリグリセリドのベースラインからのプラセボ補正後の低下率は、オレザルセン50 mg群で−49.2%、80 mg群で−54.5%でした（いずれもプラセボに対してp<0.001）。
オレザルセン治療は、プラセボと比較して急性膵炎の発生率低下と関連していました（平均率比0.15、95%信頼区間0.05〜0.40、p<0.001）。有害事象全体の発生率は、各試験において3群間で同程度でした。 しかし、肝酵素値の上昇および血小板減少症（血小板数<100,000/µL）は、オレザルセン80 mg群でより多く認められ、肝脂肪分画の用量依存的な増加も報告されました。

この試験には、特に女性の割合が低いこと、治療期間が1年間と短いことなどの限界があるが、この知見は、この患者群におけるオレザルツセンの治療の可能性を示している。1年を超える継続的な追跡調査は、非盲検延長試験（ClinicalTrials.gov番号、NCT05681351）の焦点である。

Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2512761

キーワードオレザルセン；ApoC3；重症高トリグリセリド血症；トリグリセリド；膵炎

DR10624：重症高トリグリセリド血症に対する新規薬剤

DR10624は、中性脂肪代謝に関連する3つの異なる受容体を同時に活性化するファースト・イン・クラスの薬剤で ある、 FGF21（線維芽細胞増殖因子21）、グルカゴンおよびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体は、重症の高トリグリセリド血症の治療に役立つ可能性がある。この脂質異常症の患者は 代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD；以前は非アルコール性脂肪性肝疾患またはNAFLDと呼ばれていた）のリスクが高い。現在までのところ、MASLDに対する特異的な薬理学的治療法はない。現在、フィブラート系薬剤、高用量のオメガ3脂肪酸またはスタチン系薬剤が重度の高トリグリセリド血症治療の主流であるが、これらはトリグリセリド値の低下や肝脂肪の減少には不十分である可能性がある。

この第2相二重盲検試験には、トリグリセリド値が500〜2000mg/dLのアジアの成人79人（平均年齢46歳、89％が男性、ほぼ全員が漢民族）が登録された。患者はDR10624（12.5mg、25mg、50mg）を週1回皮下注射する群とプラセボを12週間投与する群に無作為に割り付けられた。試験群の約30％が試験中にトリグリセリドを低下させる薬物療法を併用した。

12週後、DR10624 12.5 mg群ではトリグリセリド値が74.5%低下し、より高用量の2群ではやや低い反応が認められました（25 mg群で66.2%低下、50 mg群で68.9%低下）。これに対し、プラセボ群ではトリグリセリド値の低下は8.0%でした。
全体として、DR10624を投与された患者の89.5%がトリグリセリド値<500 mg/dLを達成したのに対し、プラセボ群では25.0%でした。さらに、DR10624投与患者の78.5%で、ベースラインから血漿トリグリセリド値>50%以上低下したのに対し、プラセボ群では5%でした。
加えて、DR10624治療により肝脂肪は63.5%減少し、プラセボ群では8.4%の減少でした。 最も多く認められた副作用は、悪心などの消化器症状であり、概して軽度でした。

治療期間が短いこと（12週間）、患者サンプル数が限られていること、患者集団の多様性が不足していることなど、いくつかの限界を念頭に置く必要があります。ほぼすべての患者が漢民族であったため、本研究の結果は他の民族集団には一般化できない可能性があります。 これらの留意点はあるものの、本結果は、DR10624が重度高トリグリセリド血症の管理において治療的可能性を有する可能性を示唆しています。

Li J et al. American Heart Association Scientific Sessions 2025, Abstract 4392939.

キーワードDR10624、重症高トリグリセリド血症、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患

エンリシタイド：新規経口PCSK9阻害剤

CORALreef Lipids試験では、経口PCSK9阻害薬エンリシチドの1日1回投与により、24週時点で低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が有意に低下し、それが52週間持続したことが示された。また、プラセボと比較して忍容性も良好であった。

PCSK9を標的とする治療薬（モノクローナル抗体またはRNA治療薬インクリシラン）は、高リスク患者におけるLDL-C低下療法の選択肢としてすでに確立されています。一方で、これらの治療薬は非常に有効であるものの、皮下注射によって投与されます。 経口PCSK9阻害薬は、患者および医療従事者にとって実用上の利点をもたらす可能性があります。

エンリシチドは、PCSK9とLDL受容体との結合を阻害する経口低分子大環状ペプチドです。
この第3相プラセボ対照二重盲検試験には、心筋梗塞または脳卒中の既往を有する、またはこれらのイベントの10年リスクが中等度もしくは高リスクである成人2,912例（平均年齢63歳、女性39%）が登録されました。すべての患者は、少なくとも30日間の安定した脂質低下療法（少なくとも中等度または高強度スタチン）にもかかわらず、LDL-C値が推奨目標を上回っていました。
患者は、エンリシチド20 mgを1日1回投与する群（n=1,935）またはプラセボ群（n=969）に2:1の割合で無作為に割り付けられました。5例は治験薬を投与されず、3例は他の試験への参加により除外されました。
治療群間は同等であり、全体の平均年齢は62.8歳、女性は39%、白人は54%、過去にアテローム性動脈硬化性心血管疾患イベントを有する患者は58%でした。 ほぼすべての患者（95%）が、中等度から高強度のスタチン治療を受けていました。

24週後、エンリシチド治療によりLDL-Cは最大60%低下し、その低下効果は52週時点まで持続しました。
さらに、non-HDL-Cおよびアポリポタンパク質Bは少なくとも50%低下し、リポタンパク質(a)も28%低下しました。
全体として、エンリシチド群の70.3%の患者がLDL-Cを少なくとも50%低下させ、かつLDL-C値70 mg/dL未満を達成しました。また、67.5%の患者がLDL-Cを少なくとも50%低下させ、55 mg/dL未満を達成しました。 本研究は現在も進行中であり、完全な論文発表が待たれます。

Navar AM, et al. Efficacy and safety of enlicitide, an oral PCSK9 inhibitor, for lowering LDL cholesterol in adults with or at-risk for ASCVD: the Phase 3 CORALreef Lipids Trial. American Heart Association Scientific Sessions 2025, Late-Breaking Science Abstract 4391578.

キーワードエンリシタイド；経口PCSK9阻害薬；CORALreef脂質試験

APOC3サイレンシングによる心血管リスク低減を遺伝子モデリングが支持

UKバイオバンクの8,000人を超える被験者のデータを用いたこの遺伝子モデリング研究では、APOC3サイレンシング療法によりトリグリセリドリッチリポ蛋白（TRL）/レムナントコレステロールを16～23mg/dL減少させることで、冠動脈性心疾患（CHD）イベントのリスクを5年間で約25％低下させることができると予測され、この標的治療の有効性が強化された。

APOC3遺伝子サイレンシング薬は、TRL／レムナント値の低下に有効であることが示されていますが、それに伴う冠動脈性心疾患（CHD）リスクへの影響はまだ明らかではありません。
本研究では、多遺伝子スコア（PGS）に基づくモデルを用いて、APOC3サイレンシング薬の試験で認められた程度のTRL／レムナント低下が、CHDリスクの有意な低下につながるかどうかを検討しました。
最も高いPGSを有し、遺伝的にTRL／レムナント値が高い個人（プラセボを模倣）におけるCHDイベント率を、最も低いPGSを有し、TRL／レムナント値が低い個人（APOC3サイレンシングを模倣）と比較しました。 各群には4,000人を超える対象者のデータが含まれていました。

高PGS群と比較して、低PGS群では、血漿トリグリセリドが34%低く、TRL／レムナントコレステロールが22.5%低く、さらにnon-HDL-C、LDL-Cおよびアポリポタンパク質Bにもより小さい低下が認められました。これらの差は、APOC3サイレンシング薬の試験で報告されたものと同程度でした。
また、低PGS群では、生涯にわたるCHDイベント率が28%低いことも示されました。
これらのデータを5年間の試験に外挿すると、APOC3サイレンシング薬によるTRL／レムナントコレステロールの16〜23 mg/dLの低下は、CHDリスクを約25%低下させると予測されます。 これらの結果は、心血管アウトカム試験においてこれらの標的治療を検証する根拠を提供するものです。

Björnson E, Packard C, Adiels M, et al. Genetic modelling of triglyceride-rich lipoprotein/remnant lowering mimics APOC3-silencing and predicts clinically relevant coronary heart disease event reductions. Eur J Prev Cardiol 2025 Oct 14:zwaf657. doi: 10.1093/eurjpc/zwaf657.

キーワードAPOC3、心血管リスク、遺伝子サイレンシング、遺伝子モデリング、トリグリセリドリッチリポ蛋白、UKバイオバンク。

残存コレステロールが高いほどステント留置後の心筋リスクが高い

残存コレステロール（残存リポ蛋白中のコレステロール含量）は心血管リスクと関連することが知られている。しかし、心筋梗塞（MI）以外の理由で経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた安定冠動脈疾患患者における残存コレステロール値の影響を評価した研究は限られている。この研究ではこの疑問に取り組み、この患者群では残存コレステロール値が高いことが虚血エンドポイント発症のマーカーであることを示した。

本研究には、2012年から2023年の間にPCIを受けた19,289例の患者データが含まれていました。
患者は、算出されたレムナントコレステロールのパーセンタイルに基づき、<50パーセンタイル（基準群）、50〜<75パーセンタイル、75〜<90パーセンタイル、90パーセンタイル以上に分類されました。
主要評価項目は、PCI後1年時点における全死亡、自然発症心筋梗塞（MI）および脳卒中の複合エンドポイントでした。
レムナントコレステロールが90パーセンタイル以上の群では、<50パーセンタイル群と比較して、新規MIのリスクが54%増加していました（p値=0.010）。しかし、主要評価項目については群間差は認められませんでした。 それにもかかわらず、本研究は、冠動脈ステント留置後1年以内のMIリスク上昇を示すマーカーとして、高レムナントコレステロールが有用であることを支持しています。

Pitaro N, Bay B, Sartori S, et al. 経皮的冠動脈インターベンションを受けた非心筋梗塞患者における心血管アウトカムに対する残存コレステロールの影響。Eur J Prevent Cardiol 2025; doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf683

キーワード：残存コレステロール；PCI；主要有害心血管転帰；虚血イベント

抗炎症療法が有効なのはどのような人ですか？

高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）の上昇と関連する因子を明らかにすることは、抗炎症療法から最も恩恵を受ける可能性の高い患者を特定するのに役立つ可能性があります。 本横断研究では、英国バイオバンク（2006〜2010年、n=23,045）および米国国民健康栄養調査（NHANES；1999〜2010年および2015〜2018年、n=3,415）における、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する個人のリアルワールドデータを用いて、この課題が検討されました。

全体として、6つの因子（すべてp<0.05）が両コホートにおいてhsCRP上昇と関連しており、肥満が最も重要な因子であった（オッズ比［95％信頼区間］：英国コホートでは3.48 [3.18-3.80]、米国コホートでは4.11 [2.66-6.34]）。hs-CRPの上昇に関連する他の因子は、それぞれ、体重過多（1.56［1.44-1.70］、2.26［1.51-3.38］）、喫煙者（2.47［2.27-2.69］、1.96［1.23-3.10］）、女性（1.69［1.59-1.80］、1.69［1.24-2.31］）であった。脂質因子の中では、低比重リポ蛋白コレステロールの増加とトリグリセリドの増加がともにhs-CRP値の上昇と関連していた。

これらの因子の数が増えるほどhs-CRP値は高くなり、7つの因子すべてを有する人のhs-CRP中央値は、UK Biobankコホートでは5.39mg/L、NHANESコホートでは6.99mg/Lであった。

これらの知見を総合すると、抗炎症療法が最も有効な患者を同定するためにhs-CRP値をどのような患者に検査すべきかについて、臨床的判断に役立つ可能性がある。

Ray KK, Reuter SB, Dalbeler A et al. 米国と英国におけるアテローム性動脈硬化性心疾患患者における高感度C反応性蛋白値上昇と関連する因子。doi: 10.1093/eurjpc/zwaf609.

キーワードASCVD; NHANES; UK Biobank; hsCRP; 実世界のエビデンス; 全身性炎症。

REDUCE-ITによるその他の洞察

スタチン治療中でトリグリセリドが中等度に上昇している高心血管リスク患者を対象としたREDUCE-ITの最新解析では、イコサペント酸エチル治療による有益性が、心筋梗塞（MI）のほとんどのサブタイプにまで及ぶことが示されました。 また、この治療による出血リスクの増加も認められませんでした。
REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial）では、イコサペント酸エチル（4 g/日）による治療が、プラセボと比較して、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または入院を要する不安定狭心症からなる主要評価項目を有意に低下させることがすでに報告されています。また、イコサペント酸エチル治療は心筋梗塞（MI）の発生率も31%低下させました。
本解析では、この効果が、致死性MIおよび非致死性MIという個別評価項目（事前規定）、ならびにST上昇型心筋梗塞（STEMI）、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）、梗塞サイズ別などのMIサブタイプ（事後解析）において一貫して認められるかどうかが検討されました。
致死性MIおよび非致死性MIはいずれも、イコサペント酸エチル治療により低下しました（それぞれ45%低下、p=0.05、および30%低下、p<0.0001）。イコサペント酸エチルのプラセボに対する有意な有益性は、STEMI（ハザード比0.60、95% CI 0.44–0.81、p=0.0008）、NSTEMI（ハザード比0.73、95% CI 0.60–0.89、p=0.001）、およびほとんどのMIサイズで認められ、特に大型MIでは最大65%の低下が示されました（p<0.00001）。 イコサペント酸エチルによる治療は、蘇生を要した心筋梗塞の減少を含む、関連合併症の減少とも関連していました。
本解析は、致死性MIおよび非致死性MIを除き、事後解析デザインであるため限界があります。すなわち、比較は無作為化された群割付に基づくものではなく、観察的な比較である点に留意が必要です。 この点を考慮する必要はありますが、本知見は、高用量イコサペント酸エチルの有益性が、MIの種類やサイズを含む幅広い心血管アウトカムにわたって一貫していることを示すエビデンスをさらに補強するものです。
また、トリグリセリド高値を有する高心血管リスク患者におけるガイドライン推奨をさらに支持する結果でもあります。

REDUCE-ITにおける心筋梗塞の種類と規模を超えたイコサペントエチルの有益性。doi: 10.1093/eurjpc/zwaf602.

キーワード：イコサペントエチル；REDUCE-IT；心筋梗塞サブタイプ

最新技術のレビュー：トリグリセリドリッチリポ蛋白、レムナントとアテローム性動脈硬化性心血管疾患：臨床医は何を知るべきか？

本タイムリーなレビューでは、トリグリセリドに富むリポタンパク質（TRL）およびレムナントと、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）との関連について、「何が分かっているのか」および「何がまだ明らかにされるべきなのか」という2つの主要な問いが取り上げられています。 本レビューは、血漿TRL値とASCVDとの間に強い関連を示すエビデンスがある一方で、血漿トリグリセリドの十分に大きな低下が示されている場合であっても、異なるトリグリセリド低下療法の介入試験では一貫しない結果が得られているという、一見矛盾する状況の理由を明らかにすることを目的としています。
本レビューでは、循環中のTRL粒子はサイズおよび組成が大きく異なることが強調されています。したがって、血漿トリグリセリドまたはTRL／レムナントコレステロールの測定は、循環中に存在するこれらの粒子の総数を示す粗い指標にすぎず、これらの粒子の複雑性についての洞察は得られません。TRLおよびレムナントに含まれる生理活性脂質が、それらの生理的役割にどのように関与しているかについては、利用可能な情報が限られています。
本レビューで議論されているこれらの点およびその他の課題は、トリグリセリド低下がASCVD予防に及ぼす影響と関連しています。この文脈における主な問いには、以下が含まれます。
• 複合型高脂血症を有する個人では、血漿アポリポタンパク質Bを標的とすることを主要目標とすべきか。
• トリグリセリドとHDLの影響を切り分けることは難しいため、高密度リポタンパク質（HDL）およびそのサブフラクション分布の変化にはどのような意義があるのか。
• REDUCE-ITで認められたイコサペント酸エチルの有益性のメカニズムにおいて、TRLに含まれる微量脂質の変化は重要なのか。
LDLについては「one-size fits all（一律のアプローチ）」という考え方が適切である一方、TRLおよびレムナントは複雑であるため、そのようなアプローチは適切ではありません。 TRL制御に重要な個別の標的に作用する特異的な遺伝子サイレンシング薬の開発は、これらの複雑なリポタンパク質という「パンドラの箱」から生じる多くの疑問に答える可能性をもたらします。

Chapman MJ, Packard CJ, Björnson E, et al. トリグリセリドに富むリポ蛋白、レムナントとアテローム性動脈硬化性心血管疾患：我々が知っていることと知る必要があること。アテローム性動脈硬化症2025;https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.120529

キーワードトリグリセリドリッチリポ蛋白；レムナント；アテローム性動脈硬化症；アウトカム試験；メカニズム；総説

1型糖尿病における炎症性リスクの残存：REC1TE試験

慢性的な低悪性度炎症は2型糖尿病患者にみられ、大血管合併症のリスクと関連している。炎症は1型糖尿病の発症にも重要な役割を果たしている。循環中の炎症性蛋白濃度の増加は2型糖尿病よりも顕著であることから、1型糖尿病では残存する炎症性リスクが心血管リスクに寄与している可能性が示唆される。抗炎症薬であるコルヒチンは，インスリン感受性や低血糖，ケトアシドーシスなどの急性合併症に対する影響と比較検討する必要があるが，炎症を抑制することにより1型糖尿病の治療効果をもたらす可能性がある。Repurposing Colchicine for Reduction of Residual Inflammatory Risk in Type 1 Diabetes (REC1TE, ClinicalTrials.gov ID NCT05949281)の目的は、1型糖尿病患者における低用量コルヒチンの残存炎症リスクに対する有効性を評価することである。

REC1TEは、1型糖尿病を有し、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する、またはその高リスクであり、残余炎症リスク（高感度C反応性タンパク質［hsCRP］≥2 mg/Lが2回連続して測定されることと定義）を有する個人を対象に、低用量コルヒチン（0.5 mg/日）を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照第2相試験です。
適格患者は、標準治療に加えて、コルヒチン群またはプラセボ群に1:1の割合で無作為に割り付けられ、最長52週間治療を受けます。
主要評価項目は、26週時点における2群間のhsCRPの差です。 現在までに102例の患者が登録されており、最終患者の来院は2026年初頭に予定されています。

Mathiesen DS, Hansen JV, Høck A, et al. Repurposing colchicine for reduction of residual inflammatory risk in type 1 diabetes: Design and rationale of the REC1TE trial. Diabetes Obes Metab 2025 Oct 6. doi: 10.1111/dom.70139.

キーワード：心血管、コルヒチン、残存炎症性リスク、1型糖尿病

残存コレステロールはLDL-C低下療法による心血管リスク低下に寄与する

ランダム化比較試験のメタ回帰分析によると、残存コレステロールは、スタチン、エゼチミブ、PCSK9（prorotein convertase subtilisin/kexin type 9）阻害薬による治療で観察される心血管リスク減少の一因である。

低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の原因であることに疑いはなく、したがって予防的脂質低下療法における優先的な標的です。
しかし、LDL以外の脂質も心血管リスクと関連していることが認識されています。 本研究では、スタチン、エゼチミブ、およびPCSK9阻害薬の試験で認められた心血管リスク低下に、レムナントコレステロールの低下が寄与しているかどうかが検証されました。

本解析には、43試験に参加した327,264例の患者データが含まれ、そのうち42,016件の主要有害心血管イベント（MACE）が発生しました。
全体として、LDL-Cが1 mmol/L低下するごとに、レムナントコレステロールは0.19 mmol/L低下し、LDL-Cが20%低下するごとに11%の低下が認められました。
1 mmol/L低下あたりの固定効果／ランダム効果リスク比は、レムナントコレステロール低下で調整したLDL-Cについては0.88（95%信頼区間0.85–0.91）／0.82（0.74–0.91）であり、LDL-C低下で調整したレムナントコレステロールについては0.74（0.60–0.92）／0.92（0.45–1.187）でした。 これらの知見は、スタチン、エゼチミブ、およびPCSK9阻害薬の試験で認められた心血管リスク低下の一部が、レムナントコレステロールの低下によって説明されることを示しています。
また、残余心血管リスクを低減するためには、LDL-Cとレムナントコレステロールの双方を標的とする脂質低下療法が必要であることを強調しています。

Tybjærg Nordestgaard A, Nordestgaard BG. Remnant cholesterol lowering in cardiovascular disease risk reduction in statin, ezetimibe, and PCSK9 inhibitor trials: meta-regression analyses. Eur J Prev Cardiol 2025: doi: 10.1093/eurjpc/zwaf337.

NHANES、高残留コレステロールの有病率が減少傾向を示す

全米健康栄養調査（NHANES）は、米国の成人および小児の健康と栄養状態を評価するために計画されたプログラムである。本研究では、1999～2020年の期間に調査された成人24,658人のデータを用い、空腹時総コレステロール（TC）、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、トリグリセリドのデータを用いた。主な目的は、米国における高残留コレステロール有病率の長期的傾向を調査することであった。残存コレステロールはTC-HDL-C-LDL-Cとして計算され、高残留コレステロールは0.78mmol/L以上と定義された。

全体として、高残留コレステロールの有病率は26.6％（1999-2002年）から13.7％（2015-2020年）へと減少傾向を示し、年間5.4％減少した（線形傾向のp<0.001）。60歳以上と非ヒスパニック系黒人でより顕著な減少がみられた。高残留コレステロールの有病率が全体的に減少したのは、同期間中に脂質低下療法を受ける人が増加したことと一致している（8.3％から19.9％へ）。他の研究でも、米国における同様の期間における脂質コントロールの改善傾向が報告されており、これらの所見を支持している。

しかし、肥満および前糖尿病／糖尿病の存在は、高レムナントコレステロールのリスクを有意に増加させ、体格指数（BMI）が5 kg/m²上昇するごとに、高レムナントコレステロールの有病率は27%増加しました。
肥満および糖尿病が増加する中で、成人集団の相当な割合が高レムナントコレステロールのリスクにさらされ続けています。 高レムナントコレステロールに関連するこれらの主要な修正可能リスク因子に対処することは、食事、生活習慣および体重を対象とした公衆衛生介入における喫緊の優先課題です。

1999年から2020年までのNHANESデータを用いた米国成人における高レムナントコレステロール値とその危険因子の傾向：連続横断研究。BMJ Open 2025; 15:e095079.

腎機能障害における低悪性度炎症と残存コレステロールの上昇

慢性腎臓病（CKD）は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスク上昇をもたらします。
CKDの発症および進行における重要な因子である炎症と、レムナントコレステロールはいずれも、CKDにおけるASCVDリスクの上昇と関連していることが示されています。 コペンハーゲン一般人口研究からの本報告では、腎機能障害を有し、かつ低グレード炎症およびレムナントコレステロール高値の両方を認める個人で、心筋梗塞、ASCVD、および全死亡のリスクが最も高いことが示されました。

本研究には、コペンハーゲン一般人口研究の102,906人のデータが含まれており、そのうち9,935人が腎機能障害（推算糸球体濾過量［eGFR］<60 mL/min/1.73 m²）を有していました。 レムナントコレステロールは標準的な脂質プロファイルから算出され、低グレード炎症はC反応性タンパク質（CRP）によって定義されました。 ≥1.3 mg/L & <10 mg/L. 主要アウトカムはASCVDであり、心筋梗塞、冠動脈性心疾患による死亡、虚血性脳卒中、または冠動脈血行再建として定義されました。

中央値9年間の追跡で、腎機能低下者では心筋梗塞が566例、ASCVDが1,122例、虚血性脳卒中が583例、何らかの原因で死亡した者が3,139例であった。C反応性蛋白（<1.3mg/L）と残存コレステロールが低い人と比較して、C反応性蛋白と残存コレステロールがともに高い人は心筋梗塞（ハザード比1.39、95％信頼区間[CI]1.10-1.76）、ASCVD（1.33、95％CI1.13-1.57）、全死亡（1.20、95％CI1.09-1.33）のリスクが最も高かった。サンプルサイズと長い追跡期間により、これらの所見の頑健性は強化されたが、著者らは、観察デザイン、推定糸球体濾過量の1回限りの評価、サンプルの大部分が白人民族であることなど、いくつかの限界を認めている。これらの限界にもかかわらず、本研究で得られた知見は、この高リスク集団におけるASCVD予防のための試験デザインの指針となるであろう。

Elías-Lopez D, Kobyleckia CJ, Vedel-Krogh S, et al.腎機能障害における低悪性度炎症と残存コレステロール上昇とASCVDおよび死亡リスクとの関連。Atherosclerosis 2025; doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.119241.

トリグリセリド・グルコース・ウェスト周囲径指数は閉塞性睡眠時無呼吸症候群のリスクを予測する。

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、反復性の上気道閉塞と気流減少を伴う睡眠障害であり、間欠的な低酸素と睡眠の断片化を伴う。これまでの研究では、OSAの有病率とインスリン抵抗性の指標であるトリグリセリド・グルコース指数との間に正の相関があることが示されている。また、体組成の測定値を組み込んだ修正版が、この指標の予測能力を高める可能性を示唆する証拠もある。しかし、このようなトリグリセリド・グルコース指標とOSAとの関連を裏付ける大規模な調査はこれまで行われていない。このエビデンスのギャップは、NHANESの4サイクル（2005～2008年、2015～2018年）の7,789人のデータを用いた本研究によって解決された。

多変量ロジスティック回帰分析では、肥満度を組み込んだ修正トリグリセリド・グルコース指数（オッズ比1.55、95％信頼区間[CI]1.20-2.00、p < 0.05）またはウエスト周囲径（オッズ比1.13、95％CI 1.04-1.23、p < 0.05）がOSAと独立して関連していた。ROC（面積-曲線下受信者動作特性）解析では、ウエスト周囲径を組み込んだ指数がOSAの予測能が最も高く、773.86を超えるとリスクが有意に上昇することが示された。また、OSA患者では、中性脂肪-ブドウ糖-ウエスト周囲径の指標と死亡率の間に非線形関係があることも示された。これらの所見を総合すると、ウエスト周囲径を組み込んだこの修正指数は、OSAのリスクが高い人を検出する有用なツールになる可能性が示唆される。

Zhang Y, Li T, Yu H. The triglyceride glucose-waist circumference index is a predictor of obstructive sleep apnea risk and all-cause and cardiovascular mortality. Sci Rep 2025; doi: 10.1038/s41598-025-11246-w.

欧州動脈硬化学会（2025年5月4～7日、英国グラスゴー）より

オビセトラピブの良好な結果

BROADWAY試験（最大耐用量の脂質修飾療法に上乗せしたobicetrapibの効果を評価する無作為化試験、ClinicalTrials.gov/NCT05142722）の結果は、高度に選択的なコレステリルエステル転送タンパク（CETP）阻害薬であるobicetrapibが、最大耐用量の脂質低下療法を受けている高心血管リスク患者において、低密度リポタンパクコレステロール（LDL-C）を約3分の1（プラセボ補正）低下させたことを示した。これらの結果は学会でレイトブレイカーとして発表され、同時にNew England Journal of Medicineに掲載された。
BROADWAY試験では、ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症または動脈硬化性心血管疾患の既往を有し、LDL-Cおよび非HDLコレステロールがリスクに基づくガイドライン目標を上回る2,530例（平均年齢65歳、女性34%）を、obicetrapib 10 mg群（n=1,686）または対応するプラセボ群（n=844）に無作為化し、365日間投与した。主要評価項目である84日目において、obicetrapibはLDL-Cを29.9%低下させたのに対し、プラセボ群では2.7%増加した（群間差 −32.6%、95%信頼区間 −35.8～−29.5；p…）。 <0.001).
さらに、追加の安全性解析において、オビセトラピブ投与は、冠動脈疾患死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術の複合と定義される主要有害心血管イベントの探索的エンドポイントにおいて、21％の相対的減少（ハザード比0.79、95％信頼区間0.54-1.15）と関連した。
結論として、BROADWAY試験の結果は、オビセトラピブのエビデンスを拡大し、既存の治療法では十分な効果が得られないか、忍容性が十分でないこの治療困難な患者群における有効性を実証した。

心血管リスクの高い患者におけるオビセトラピブの安全性と有効性。N Engl J Med 2025 doi: 10.1056/NEJMoa2415820.

もう一つの後期ブレーカー発表では、TANDEM試験（Study of Obicetrapib & Ezetimibe Fixed Dose Combination on Top of Maximum Tolerated Lipid-Modifying Therapies）の結果が報告された、 NCT06005597オビセトラピブ10 mgとエゼチミブ10 mgの固定用量配合剤（FDC）による治療で。 TANDEM試験では、最大耐用量の脂質低下療法にもかかわらずLDL-C値が1.8 mmol/L（70 mg/dL）以上である高心血管リスク患者407例が、オビセトラピブ＋エゼチミブの固定用量配合剤（FDC）、オビセトラピブ10 mg単剤、エゼチミブ10 mg単剤、またはプラセボに無作為に割り付けられました。

84日目時点で、FDCはプラセボと比較してLDL-Cを48.6%低下させました（p<0.001）。一方、オビセトラピブ単剤療法では、プラセボと比較してLDL-Cが31.9%低下しました。
重要な点として、患者の70%以上がLDL-C値1.4 mmol/L未満（<55 mg/dL）を達成しました。 これらの知見に基づき、この経口単剤の固定用量配合剤（FDC）治療は、心血管疾患を有する、またはその高リスクである患者におけるLDL-C管理を改善する可能性があります。

Sarraju A, Brennan D, Hayden K, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2025; DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00721-4.

新規ANGPTL4阻害剤の初のヒト試験データ

もうひとつのエキサイティングな後発医薬品は、ANGPTL4（アンジオポエチン様タンパク質4）を標的とするファースト・イン・クラスのモノクローナル抗体MAR001の最初の臨床結果を発表した。

ANGPTL4は、脂肪組織および肝臓で高発現するタンパク質であり、主にリポタンパク質リパーゼを阻害することで脂質代謝の調節に重要な役割を果たし、その結果、トリグリセリドおよびレムナントコレステロール値の上昇をもたらします。
人口集団研究では、高レムナントコレステロール値が冠動脈疾患および脳卒中リスクの上昇と関連することが示されています。
しかし現在までのところ、最良のエビデンスに基づく治療を受けているにもかかわらず高リスク患者に残存する残余心血管リスクを低減するために、レムナントコレステロールを特異的に低下させる治療法は不足しています。 ヒト遺伝学から得られたエビデンスは、レムナントコレステロールを低下させるためにANGPTL4を治療標的とすることの根拠を提供しています。

ANGPTL4を標的とするモノクローナル抗体であるMAR001の反復投与が、空腹時トリグリセリド値が1.7 mmol/L以上5.6 mmol/L以下の55例を対象に評価されました。
対象者は、MAR001またはプラセボを2週間ごとに投与される群に無作為に割り付けられました。このコホートでは、10例がMAR001 150 mg群、9例がMAR001 300 mg群、17例がMAR001 450 mg群、19例がプラセボ群に割り付けられました。
12週時点で、MAR001の最高用量はレムナントコレステロールを52.5%、トリグリセリドを52.7%低下させました。これらの低下は、ベースライン時のトリグリセリド値が200 mg/dL以上の対象者でより大きく、それぞれ66.0%および64.0%でした。 重要な点として、MAR001は忍容性が良好であり、全身性炎症、縦隔リンパ節腫大、または局所炎症性変化の所見を含め、臨床的に重要な所見は認められませんでした。

これらの良好な結果に基づき、MAR001は第2b相臨床開発に進む。

Cummings B, et al. A novel ANGPTL4 inhibitory antibody safely lowers plasma triglycerides and remnant cholesterol in humans. Abstract 1320. 2025年5月17日オンライン公開： 脂質低下に対する新規ANGPTL4阻害抗体の安全性と有効性：第1相および第1b/2a相臨床試験の結果。Lancet 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6

残存コレステロールと動脈硬化：心血管リスクの早期マーカー？

アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の代用マーカーである動脈硬化度の上昇は、残留コレステロール値の上昇と関連していることが、NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey）の解析から明らかになった。

本研究では、1999年から2018年までNHANESに登録された20歳以上の12,505人のデータを評価した。動脈硬化は、動脈壁の弾力性のゴールドスタンダード指標である頸動脈-大腿脈波伝播速度よりも単純で、非侵襲的で、より利用しやすい指標である推定脈波伝播速度（ePWV）を用いて評価した。

レムナントコレステロール値の上昇は、一貫してePWVの上昇と関連していました。レムナントコレステロール五分位で解析した場合、最高五分位の対象者では、最低五分位の対象者と比較してePWVが大きく上昇していました。
この関連は、40<未満の個人、女性、非ヒスパニック系白人、および貧困状態にない個人でより顕著でした。 非常に高いレムナントコレステロール濃度では、この関連に潜在的な飽和効果が認められ、レムナントコレステロールが動脈硬化に対して非線形の影響を及ぼす可能性が示唆されました。

これらの所見から、著者らは、残留コレステロールはASCVDのリスクが高い集団を特定するための臨床マーカーとして有用であり、さらなる研究が必要であると結論づけた。

Lai T, Liang Y, Guan F, et al. 残留コレステロールと動脈硬化との関連：NHANES 1999-2018からのエビデンス。Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2025; doi.org/10.1016/j.numecd.2025.104013

残留コレステロールの低下とASCVDの減少

コペンハーゲン一般人口研究に基づくこのモデリング解析によると、レムナントコレステロールを積極的に低下させることにより、心血管イベントを大幅に減少させる可能性があります。 さらに、心血管リスクの推定絶対低下量は、スタチン未使用者と比較してスタチン治療中の人でより大きく、これは少なくとも一部には、これらの人々のリスクがより高いことを反映している可能性があります。

レムナントコレステロールがアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）イベントの原因リスク因子であることを支持するエビデンスは蓄積しつつあります。
しかし現在までのところ、レムナントコレステロール値の低下が心血管イベントを減少させることを示す臨床試験エビデンスはありません。 このコホートモデリング解析は、この疑問を検討することを目的としました。

解析の対象となったのは、Copenhagen General Population StudyのASCVD既往のない女性56,422人、男性43,952人のデータである。追跡期間中央値12年の間に、女性4,946人、男性6,043人がASCVDを発症した。心血管リスクが非常に高い女性において、残存コレステロール濃度が1mmol/L（39mg/dL）低下すると、ASCVDの10年絶対リスクはスタチン使用者で10％、非使用者で7％低下した。残存コレステロール値が高い人では、2mmol/lL（77mg/dL）の減少で絶対リスクの減少がほぼ2倍になった。これらのモデル化されたデータを総合すると、特に高リスク者において、心血管イベントのリスクに対する残存コレステロールの積極的な低下が及ぼす影響を検討する研究の根拠となる。

Hvid K, Balling M, Afzal S, Nordestgaard BG.ASCVD予防のための残存コレステロール低下：コペンハーゲン一般人口研究におけるモデル化。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf203.

残留コレステロールと心血管・腎臓・メタボリックシンドローム

レムナントコレステロールが代謝性疾患および心血管疾患のリスク因子であることは、広範なエビデンスによって支持されています。 China Health and Retirement Longitudinal Studyからの本報告では、レムナントコレステロールと心血管・腎臓・代謝（CKM）症候群の進行との関連が検討されました。

China Health and Retirement Longitudinal Study（CHARLS）は、中国28省の150地区および450の村または都市コミュニティに居住する45歳以上の中国人住民から健康データを収集することを目的としています。 2011年から2020年にかけて、合計89,031人が調査を完了し、そのうち46,619人が組み入れ対象となりました。

Cox回帰分析を用いて、研究者らは、ベースライン時の残存コレステロール値が高い人ほど、残存コレステロール値が最も低い四分位の人に比べて、CKM病期が進行するリスクが高いことを示した（傾向のP< 0.001）。追跡期間中央値9.0年の間に、CKM病期0〜3の1,498人（21.8％）が心血管疾患を発症した。残存コレステロールが高いほど心血管疾患のリスクは高く、残存コレステロール濃度が四分位値3または4の患者では、最も低い四分位値の人に比べてリスクが20％近く上昇した（四分位値3：ハザード比1.181、95％信頼区間[CI]1.02-1.36、四分位値4：ハザード比1.195、95％CI1.03-1.38）。著者らは、残存コレステロールの早期発見と管理はCKMの進行予防に臨床的利益をもたらす可能性があると結論づけた。

Ding X, Tian J, Chang X, Liu J, Wang G. Association between remnant cholesterol and the risk of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome progression: insights from the China Health and Retirement Longitudinal Study. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf248.

新しいレビュー残留コレステロールの遺伝学

レムナントコレステロールの遺伝的決定因子を特定し、それらを心血管疾患リスクと関連付けることは、高レムナントコレステロールの管理に向けた新たな治療選択肢の探索において重要な推進力となってきました。
このタイムリーな新規論文では、著者らは、レムナントコレステロール濃度に影響を及ぼすリポタンパク質代謝関連遺伝子のバリアントについて、ヒト遺伝疫学のエビデンスをレビューしています。 これには、 APOC3, ANGPTL3および ANGPTL4 リポタンパク質リパーゼの活性調節に関与し、それによってレムナントコレステロール値に影響を及ぼす遺伝子が含まれます。 新しいRNA治療薬は、これらの遺伝子およびそれらに関連するタンパク質を特異的に標的とする可能性をもたらします。

Wulff AB、Nordestgaard BG。残留コレステロールの遺伝学。Curr Opin Lipidol 2025; doi: 10.1097/MOL.000000000991.

残存コレステロール、炎症、心血管リスク：EPIC-Norfolk研究からの知見

EPIC-Norfolk研究によるこの前向き解析では、全身性の炎症は、心血管疾患リスクに対する残留コレステロールの影響にわずかな影響しか及ぼさなかった。これらの所見は、心血管系の健康を管理するために、残留コレステロールと炎症を標的とした治療的介入の必要性を強調している。動脈硬化性心血管病（ASCVD）の独立した危険因子として認識されている残留コレステロールの上昇は、一貫して全身性の炎症と関連している。逆に、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）もASCVDの原因因子として確立しているが、炎症とは関連していない。研究者らは、EPIC-Norfolk研究のデータを用いて、冠動脈疾患と虚血性脳卒中の複合である非致死的主要有害心血管イベント（MACE）に対して、残存コレステロールとLDL-Cがどの程度炎症に媒介されているかを調べた。このコホートにはASCVDの既往のない16,445人（平均年齢58.8歳、女性56.9％）が含まれた。高LDL-C値ではなく高残留コレステロール値は、高感度CRP（hs-CRP）で評価した全身性炎症の増加と関連していた。注目すべきことに、残存コレステロールが1mmol/L上昇するごとにhs-CRP値は29.5％（95％信頼区間[CI]22.1-37.4％）上昇した。さらに、残存コレステロールが1mmol/L上昇するごとに、MACEリスクが上昇する（ハザード比1.31 95％CI 1.14-1.50、p<0.001）ことに関連しており、これはLDL-Cが1mmol/L上昇するごとに報告されたもの（ハザード比1.21 95％CI 1.13-1.31、p<0.001）よりも大きかった。研究者らは媒介分析を用いて、残存コレステロールがMACEに及ぼす影響の5.9％（95％CI 1.2-10.6％、p<0.001）にhs-CRPが寄与していることを示した。著者らは、残存コレステロールがASCVDリスクに及ぼす影響において、炎症はわずかな寄与に過ぎないことから、心血管系の健康のためには、両パラメータを独立して管理する必要があると結論した。

Kraaijenhof JM, Kerkvliet MJ, Nurmohamed NS, et al.
残留コレステロールに関連する心血管リスクにおける全身性炎症の役割：EPIC-Norfolk研究からの考察。Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf037.

残存コレステロールの上昇が糖尿病における心血管イベントに寄与する

Copenhagen General Population Studyで得られた知見によると、糖尿病患者においてアテローム性動脈硬化性心血管イベントの5件に1件は残存コレステロールの上昇に起因している。高残留コレステロールはアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の原因危険因子であり、糖尿病患者のASCVDリスクを増加させる。Copenhagen General Population Studyのこの解析は、この患者群におけるASCVDに対する高残留コレステロール（
）の寄与を定量化することを目的とした。Copenhagen General Population Studyは大規模な集団研究であり、当初は心血管疾患の危険因子を調査するために計画されたが、その後、他の健康状態や遺伝的・心理社会的因子など、より広範な対象を含むようになった。今回の解析は107,243人のコホートから得られたもので、そのうち3,806人が糖尿病と同定された。残留コレステロールの上昇は、欧州ガイドラインの目標値に従って、非高比重リポ蛋白（non-HDL）コレステロール＜2.6mmol/L（100mg/dL）の個人で観察される値（
）よりも高い値と定義された。15年間の追跡で498例の患者がASCVDイベントを経験し、172例が末梢動脈疾患、185例が心筋梗塞、195例が虚血性脳卒中であった。残存コレステロールの中央値は、非HDLコレステロールが2.6mmol/L未満の患者では0.5mmol/L（20mg/dL）、糖尿病患者では0.8mmol/L（31mg/dL）であった。多変量調整ポアソン回帰分析を用いて、研究者らは、残存コレステロールの上昇がASCVDイベントの19％（95％信頼区間10〜28％）に寄与していることを示した。この値は、残存コレステロールの上昇がASCVDイベントの16％（9％〜22％）に関与していたUK Biobankの結果と一致していた。これらの所見を総合すると、糖尿病患者におけるASCVDの危険因子としての残留コレステロール上昇の重要性が支持され、この危険因子を標的とすることでこの高リスク患者群におけるASCVDを予防できるかどうかを検討するためのさらなる研究の根拠となる。

Wadström BN, Pedersen KM, Wulff AB, Nordestgaard BG.糖尿病患者におけるアテローム性動脈硬化性心血管疾患イベントの5件に1件は、残存コレステロールの上昇に起因する。Diabetes Metab Res Rev 2024;40(8): e70005.

高齢者の残存コレステロール

レムナントコレステロール高値は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）のリスク因子として認識されています。
しかし、エビデンスの多くは若年成人に由来しており、高齢者（70>超）に関する情報は限られています。これは、人口の高齢化を踏まえると重要な課題です。 コペンハーゲン一般人口研究からの本解析では、レムナントコレステロール高値は、高齢者（70〜100歳）においても、若年成人と少なくとも同程度に重要な心血管リスク因子であることが示されました。

本研究には、ベースライン時にASCVD、糖尿病、または脂質低下療法を有していない20〜100歳の男女90,875人のデータが含まれていました。
追跡期間中央値12.8年の間に、7,352人がASCVDと診断されました。70〜100歳でレムナントコレステロール値が1.0 mmol/L>（39 mg/dL>）の個人では、ASCVDの発生率が最も高くなりました（1,000人年あたり23件、95%信頼区間［CI］21〜25）。
70〜100歳の年齢群では、レムナントコレステロールが1.0 mmol/L（39 mg/dL）増加するごとに、心血管リスクが31%高くなることと関連しており（ハザード比1.31、95% CI：1.20〜1.44）、これは若年年齢群で認められた関連と同程度でした。 高レムナントコレステロールによるASCVDの寄与割合は、70歳で12%、100歳で9%でした。

結論として、高年齢群では、高残留コレステロールがASCVDの高発生率と関連していた。これらの所見は、年齢を問わず、残存コレステロールの上昇を標的とした介入の重要性を強調するものである。

Riis J, Nordestgaard BG, Afzal S. High remnant cholesterol and atherosclerotic cardiovascular disease in healthy women and men ages 70-100. Eur J Prev Cardiol 2025; doi: 10.1093/eurjpc/zwaf092.

オルパシランを用いたOCEAN(a)-DOSE試験の最新ニュース

この最新の解析は オルパシランによる心血管イベントおよびリポ蛋白（a）減少-DOSE所見試験（OCEAN(a)-DOSE）の最新解析結果 の最新の解析によると、オルパシランはリポ蛋白(a)[L(a)]を95％以上低下させ、アテローム形成の促進に関与する酸化リン脂質のレベルも低下させた。

OCEAN(a)-DOSEは、ASCVDが確立しLp(a)> 150nmol/Lの患者281人を対象とした多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定試験である。今回の事前規定解析では、272人の患者（年齢中央値62歳、女性31.6％）のデータが対象となった。患者は、オルパシランの皮下投与（10mg、75mg、225mgを12週ごと、225mgを24週ごと）のいずれかを、プラセボと比較し無作為に投与された。アポリポ蛋白B上の酸化リン脂質（Ox-PL-apoB）、高感度CRP（hs-CRP）、高感度インターロイキン-6（hs-IL-6）をベースライン時、36週目、48週目に測定した。主要アウトカムは、ベースラインから36週目までのOx-PL-apoBのプラセボ調整後の変化であった。

ベースライン時のLp(a)濃度の中央値（四分位範囲［IQR］）は260.3nmol/L（198.1-352.4）、Ox-PL-apoB濃度の中央値（IQR）は26.5nmol/L（19.7-33.9）であった。36週時点で、オルパシラン75mg以上を12週ごとに投与された患者は、プラセボ群と比較してLp(a)が少なくとも95％減少した。さらに、ベースラインから36週目までのOx-PL-apoBのプラセボ調整平均変化率は、10mgを12週毎に投与した群で51.6％、225mgを24週毎に投与した群で93.7％であった。オルパシランの効果は48週間持続した。しかし、オルパシランは36週目、48週目ともにプラセボと比較してhs-CRP、hs-IL-6に有意な影響を与えなかった。

これらの所見から、Lp(a)とOx-PL-apoBの減少が、オルパシランによる潜在的な臨床的有用性の主な要因であることが示唆される。

Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, et al. Olpasiran, oxidized phospholipids, and systemic inflammatory biomarkers: Results from the OCEAN(a)-DOSE Trial. JAMA Cardiol 2025:e245433. doi: 10.1001/jamacardio.2024.5433.

閉塞性睡眠時無呼吸症候群、急性冠症候群、残留コレステロール

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、急性冠症候群（ACS）患者に多く認められ、この集団の最大3分の2に影響を及ぼします。
研究では、OSAの存在がACS患者における心血管イベントのリスクを高めることが示されています。 OSAと冠動脈疾患は、共通するリスク因子および病態生理学的背景を有しており、この関連を臨床的に重要なものとしています。 研究によると、OSAは残留コレステロール値の上昇と関連している。そのメカニズムは完全には解明されていないが、間欠的低酸素症、睡眠の断片化、交感神経活動の亢進が関与している可能性がある。 .

OSA-ACS試験は、ACS患者におけるOSAと長期的な心血管転帰との関連を検討するためにデザインされた大規模な前向き観察研究である。今回の解析では、残存コレステロールの上昇と高感度CRP（high-sensitivity C-reactive protein：hs-CRP）で示される低悪性度炎症の両方を有するACS患者1,833人を対象に、OSAと心血管転帰との関連を検討した。主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症または心不全による入院、虚血による血行再建術の複合である主要有害心血管・脳血管イベント（MACCE）であった。

中央値35.1ヵ月の追跡期間中、OSAの存在は、残存コレステロールが高く、低悪性度の炎症を有する患者において、MACCE（調整ハザード比[HR]1.58、95％信頼区間[CI]1.01-2.47、p＝0.045）および脳卒中（調整HR5.23、95％CI1.19-22.99、p＝0.027）のリスクを有意に増加させた。これらの所見は、OSAを有するACS患者における心血管リスクを低下させるために、両変数のルーチンのスクリーニングと包括的な管理の必要性を強調するものである。

Xu D, Zhang Y, Zhen L, et al. 残留コレステロールと低悪性度炎症の二重リスクを有する急性冠症候群患者における閉塞性睡眠時無呼吸と心血管イベントとの関連：OSA-ACS研究の事後解析。Sleep Breath 2025;29(1):119.

残存コレステロールは2型糖尿病の末期糖尿病性腎臓病の非侵襲的マーカーか？

このコホート研究の結果、2型糖尿病および糖尿病性腎症患者では、残留コレステロール濃度が高いほど末期腎臓病（ESKD）のリスクが高いことが示された。これらの所見は、残留コレステロールが糖尿病性ESKDの新たな非侵襲的予測因子となる可能性を示唆している。

本研究では、2010～2019年の西中国病院コホートの2型糖尿病・生検確定糖尿病性腎症（T2DM-DN）患者334例（平均年齢51.1歳、男性70％）のデータを用いて、ベースラインの残存コレステロールと腎臓の転帰との縦断的関係を評価した。残存コレステロールはMartin-Hopkins式を用いて算出した。主要アウトカムはESKDとし、慢性腎代替療法の必要性または推定糸球体濾過量<15 mL/min/1.73 m 2.

残存コレステロール濃度が最も低い四分位群の患者と比較して、最も高い四分位群の患者は累積腎生存期間が短く、腎生存期間中央値も短かった（中央値［四分位範囲］34.0［26.4-41.6］対55.0［29.8-80.2］ヵ月）。高残留コレステロール群はESKDへの進行リスクも高く、最も低い四分位群に比べて3倍近く高かった（ハザード比2.857、95％信頼区間1.305-6.257、p = 0.009）。交絡因子を補正した後では、残存コレステロールが1標準偏差上昇すると、ESKDへの進行リスクが42％上昇した。 これらの知見はさらなる研究に値するものであり、レムナントコレステロールが2型糖尿病患者における末期腎不全（ESKD）の新たな非侵襲的予測因子となる可能性を示唆している。

2型糖尿病患者における残留コレステロールと糖尿病性腎症の末期腎臓病への進展リスク：縦断的コホート研究。内分泌 2024;doi: 10.1007/s12020-024-03948-4

高残留コレステロールと認知症リスクとの関連研究

韓国で行われたこの全国規模の集団ベースのコホート研究によると、残留コレステロール値の上昇は、全死因性痴呆、アルツハイマー病、血管性痴呆のリスク上昇と独立して関連していた。

脂質異常症は、血管性痴呆やアルツハイマー病を含む様々な痴呆の罹患率の上昇と一貫して強い関連を示してきた。このコホート研究は、残存コレステロールと認知症発症リスクとの関係を調べることを目的とした。

韓国国民の大多数（約98％）が加入している強制健康保険制度である韓国の国民健康保険サービスのデータを用いた認知症解析である。この分析には、2009年に国民健康診査を受けた40歳以上の被験者のデータが含まれる。 トリグリセリド値が 400 mg/dL以上 の人は、計算による LDLコレステロール（LDL-C）濃度の正確性に懸念があるため除外 され、また 認知症の既往診断がある人 も除外された。

全体として、解析には40歳以上の2,621,596人のデータが含まれた。追跡期間中央値10.3年の間に、5.6％が全死因性痴呆、4.5％がアルツハイマー病、0.6％が血管性痴呆を発症した。痴呆のリスクは残存コレステロール濃度が高いほど漸増した。残存コレステロール濃度が最も低い四分位群に属する人と比較すると、最も高い四分位群に属する人は、全死因性痴呆のリスクが11％増加し、アルツハイマー病のリスクが11％増加し、血管性痴呆のリスクが15％増加した。 高いレムナントコレステロールに関連する認知症リスクは、糖尿病を有する人々でより顕著であり、これらの人々では糖尿病の罹患期間が長くなるほど著しく増加した。

これらの知見は、残存コレステロールと認知症との因果関係を明らかにするための更なる研究の必要性を強調する一方で、特に2型糖尿病患者における残存コレステロール濃度のモニタリングと管理が、認知症リスクを軽減する可能性があることを示唆している。

残存コレステロールと認知症リスクとの関連：韓国における全国住民ベースのコホート研究。Lancet Healthy Longev 2024; 5: 524-33.

糖尿病関連の大血管合併症は細小血管合併症のリスクを増加させる：UK Biobank研究

糖尿病患者において、大血管合併症の存在は、糖尿病に関連した細小血管合併症を発症する高いリスクをもたらし、このリスクは2つ以上の大血管合併症を有する患者ではさらに高かった。以上がUK Biobankの解析から得られた主な所見である。

糖尿病に関連した合併症の管理における最近の進歩は、主に大血管合併症の予防に焦点が当てられている。しかし、糖尿病患者の約50％は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎臓病、糖尿病性神経障害などの糖尿病関連の細小血管合併症を発症し、患者のQOLに悪影響を及ぼす。 リスク管理が改善しているにもかかわらず、ここ数十年において糖尿病に関連する微小血管合併症の発生頻度や医療費にはほとんど変化が見られておらず、満たされていない臨床的ニーズがあることが示されている。

本研究では、前向きコホート研究であるUK Biobankの1型糖尿病（T1D）1,518例と2型糖尿病20,802例のデータを用いて、大血管合併症が微小血管合併症のリスクに及ぼす影響を検討した。追跡期間の中央値（四分位範囲[IQR]）は12.3年（10.6-13.3）であった。 本研究の主要評価項目は、新規発症の微小血管合併症であり、糖尿病網膜症、糖尿病性腎疾患、および糖尿病性神経障害の複合エンドポイントで構成されていた。

追跡期間中に1型糖尿病596例（39.3％），2型糖尿病4,113例（19.8％）が糖尿病関連の細小血管合併症を発症した。糖尿病関連の冠動脈性心疾患（CHD），末梢動脈疾患（PAD），脳卒中，これらの大血管合併症のうち少なくとも2つの有病率は，1型糖尿病患者における脳卒中，CHD，糖尿病網膜症の発症，2型糖尿病患者におけるPAD，糖尿病網膜症の発症との関連を除いて，主要転帰である糖尿病関連の細小血管合併症，および各成分転帰のリスクの上昇をもたらした。2型糖尿病患者では、CHDの存在は糖尿病関連合併症のリスクを25％（ハザード比［95％信頼区間］1.25［0.98-1.60］）、脳卒中は71％（1.71［1.08-2.72］）、PADはリスクを3倍（3.00［1.86-4.84］）増加させた。2型糖尿病では2つ以上の大血管合併症があるとリスクは2.57［1.66-3.99］に上昇した。特に複数の大血管合併症を有する患者では，血糖と血圧を集中的にコントロールすることにより，1型糖尿病では78％，2型糖尿病では60％の微小血管イベント発症リスクが減少した。 結論として、これらの知見は、糖尿病患者における大血管合併症の予防および管理に向けたさらなる取り組みの必要性を示唆するだけでなく、糖尿病関連の微小血管合併症に伴う高いリスクを低減するための集中的なスクリーニングおよび予防戦略の必要性も示している。

Zhang X, Zhao S, Huang Y, et al. 糖尿病関連大血管合併症は糖尿病性細小血管合併症のリスク上昇と関連する：UK Biobankの1型糖尿病患者1518人と2型糖尿病患者20802人を対象とした前向き研究。J Am Heart Assoc 2024;13(11):e032626.

心筋梗塞後、女性は依然として最適とはいえない脂質低下療法を受けている

急性心筋梗塞（AMI）後の高強度脂質低下療法の処方に関して、女性は依然として不利であり、これは生存と心血管イベントのリスクに悪影響を及ぼす可能性が高い。これはフランスの全国的登録であるFAST-MIプログラムの解析から得られた知見である。

FAST-MIプログラム登録には、2005年、2010年、2015年の1ヵ月間に発症から48時間以内のAMIで入院し、長期追跡を行った患者が含まれる。今回の解析では、女性および男性における高強度脂質低下療法（アトルバスタチン≧40mgまたは同等品、あるいはスタチンとエゼチミブの併用）の使用に焦点を当てた。全体として、女性は12,659例の患者の28％を占めた。退院時、女性は高強度の脂質低下療法を処方されることが少なく（54％ vs. 男性68％、p<0.001）、この傾向は追跡期間中も改善しなかった。対照的に、β遮断薬やレニン-アンジオテンシン遮断薬を含む退院時に推奨される他の治療法の使用に関しては、明らかな性差はみられなかった。 これらの知見は、急性心筋梗塞（AMI）後の退院時における女性への高強度脂質低下療法の実施を改善するための対策の必要性を強調している。

Weizman O, Hauguel-Moreau M, Tea V, et al. 女性における急性心筋梗塞後の高強度脂質低下療法の処方不足が予後に及ぼす影響。 Eur J Prevent Cardiol 2024; doi.org/10.1093/eurjpc/zwae255

PALISADEが家族性カイロミクロン血症症候群におけるプロザシランの有効性を実証

肝細胞を標的としたファースト・イン・クラスのAPOC3（small interfering RNA）治療薬であるプロザシランは、遺伝学的に確認された、または臨床的に診断された家族性カイロミクロン血症症候群（FCS）患者において、主要評価項目であるトリグリセリド（TG）低下作用に成功した。

FCSは、TG値が極めて高く、通常880mg/dLを超える重篤な超希少遺伝病である。FCSにはいくつかの遺伝的原因が関連しているが、FCS患者の約80％にはリポ蛋白リパーゼが関与している。急性膵炎はFCSの最も重篤な合併症であり、繰り返し発症し、長期的な膵機能障害を引き起こし、未治療の場合は致死的となる。 したがって、治療の主な目的の一つは、このリスクを可能な限り低減することである。

PALISADE試験は18ヵ国39施設で実施された。全体で75人の患者が、3ヵ月に1回、プロザシラン25mgまたは50mgを投与される群と、それにマッチするプラセボを投与される群に無作為に割り付けられた。無作為化期間を終了した患者は、全参加者がプロザシランを投与される2部構成の延長期間に入る資格を得た。 主要評価項目は、10か月時点におけるトリグリセリド（TG）値のプラセボ調整後の中央値変化であった。

全体として、ベースラインから10ヵ月目までの平均TG低下率は、プロザシラン25mg投与群で80％、プロザシラン50mg投与群で78％（プラセボ投与群17％、p<0.001）、最大低下率は98％であった。12ヵ月後のTG低下率は、プロザシラン25mg投与群で78％、50mg投与群で73％（プラセボ投与群7％）であり、最大低下率は99％であった。 10か月時点における APOC3の低下率 は、プロザシラン25 mgで88%、50 mgで94% であった。

すべての主要副次評価項目は、プラセボと比較して統計学的有意差をもって達成された。多施設管理による副次評価項目には、10ヵ月目および12ヵ月目の空腹時TGのベースラインからの変化率、10ヵ月目の空腹時APOC3のベースラインからの変化率、12ヵ月目の空腹時APOC3のベースラインからの変化率、および無作為化期間中の急性膵炎の肯定的判定イベントの発生率が含まれた。プロザシランによる治療は良好な安全性プロファイルと関連していた。この試験の完全な発表は待たれる。 これらの結果に基づき、プロザシラン（plozasiran） は、米国食品医薬品局（FDA） により オーファンドラッグ指定 および ファストトラック指定 を受け、さらに 欧州医薬品庁（EMA） により オーファンドラッグ指定 を受けている。

Arrowhead Pharmaceuticals 社、家族性カイロミクロン血症症候群患者を対象とした主要な第 3 相 Palisade 試験で plozasiran の良好なトップライン結果を報告。アローヘッド社June 3, 2024.2024年6月3日アクセス。 https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-reports-successful-topline-results.
アローヘッド社、aro-APOC3のFDAファストトラック指定を受ける。アローヘッド社2023年3月20日。2024年5月28日アクセス。 https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-receives-fda-fast-track-designation-aro-apoc3.

混合型高脂血症におけるANGPTL3 siRNAゾダシラン

低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）療法が有効であるにもかかわらず、トリグリセリド（TG）値が高い患者は、依然として心血管リスクが高い。新しいアプローチでは、TGリッチなリポ蛋白代謝の他の制御因子を標的とする可能性が検討されている。そのような標的の1つがアンジオポエチン様3（ANGPTL3）であり、リポ蛋白や内皮リパーゼを阻害し、TGリッチなリポ蛋白残渣の肝への取り込みを阻害する。遺伝学的研究により、ANGPTL3機能喪失型変異体を有する人は、非保有者よりもTGおよびLDL-Cのレベルが低く、アテローム性動脈硬化性心血管系疾患のリスクが低いことが示されている。これらのデータは、混合型高脂血症患者においてANGPTL3の発現を標的とする可能性を検討する裏付けとなる。

この二重盲検プラセボ対照用量設定第2b相試験は、混合型高脂血症（すなわち、空腹時TG150～499mg/dL、LDL-C≧70mg/dLまたは非高比重リポ蛋白コレステロール［HDLC-］≧100mg/dL）の患者204例を無作為に割り付けた。患者はゾダシラン（50，100，200mg）またはプラセボの皮下注射を1日目と12週目に行う群に3：1の割合で無作為に割り付けられ，36週目まで追跡された。主要エンドポイントはベースラインから24週目までのTG値の変化率であった。

24週目において、ゾダシラン投与は、ANGPTL3とTG値のベースラインからの実質的かつ有意な低下と関連していた。プラセボと比較して、TG値のベースラインからの平均減少は、ゾダシラン50mgで51％、100mgで57％、200mgで63％であった（すべての比較でp<0.001）。これに伴い、LDL-C（14〜20％）、non-HDL-C（29〜36％）、アポリポ蛋白B（15〜22％）のレベルも低下した。 本研究の結果は、この治療アプローチについてさらなる研究を行うことを支持している。

Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2404147

代謝機能障害に伴う脂肪性肝疾患におけるペマフィブラート

代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）および代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）に対する治療には、いまだ満たされていない臨床的ニーズがあります。 PORTRAIT試験の結果は、MASLDを合併しトリグリセリド（TG）値が上昇している患者の脂質管理において、ペマフィブラートがオメガ3脂肪酸エチルエステルよりも有利であることを示しています。

PORTRAIT試験では、MASLDを合併した高トリグリセリド血症患者80例を対象に、ペマフィブラートまたはオメガ3脂肪酸エチルエステルによる24週間の治療が肝機能に及ぼす影響を比較しました。
主要評価項目は、ベースラインから24週時点までのアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）の変化でした。 副次評価項目には、その他の肝酵素、脂質プロファイル、および肝線維化バイオマーカーが含まれていました。

ベースラインから24週目までのALTの調整平均変化量は、ペマフィブラート群（-19.7±5.9U/L）がオメガ-3-酸エチルエステル群（6.8±5.5U/L）よりも有意に大きかった（群間差、26.5U/L；95％信頼区間、-42.3～-10.7U/L；p＝0.001）。ペマフィブラートは、他の肝酵素（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ）、TG値、総コレステロール値、非高比重リポ蛋白コレステロール値、肝線維化バイオマーカー値も有意に改善した。これらの結果を総合すると、ペマフィブラートはMASLD/MASH患者の治療戦略において潜在的な役割を果たす可能性がある。

肝臓におけるペマフィブラートとオメガ3酸エチルエステルの有効性の比較：PORTRAIT試験。J Atheroscler Thromb 2024; doi: 10.5551/jat.64896.

多血管疾患における炎症性リスク

多血管疾患の患者は心血管イベントのリスクが高いことが知られている。一部の患者では、アテローム性リポ蛋白と炎症マーカーが同時に高値を示し、このリスクを悪化させることが研究で証明されている。 炎症が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の残存リスクに影響を与えることを踏まえ、本研究はPCIを受ける多血管疾患患者における残存炎症リスクを検討することを目的とした。

全体として、慢性冠動脈疾患に対してPCIを受けた10,359人の患者が対象となり、そのうち1801人（17.4％）が多血管疾患を有していた。これらの患者は、多血管疾患のない患者に比べて高感度CRP（high-sensitivity Creactive protein：hsCRP）値が高かった。hsCRP値>3mg/Lは33.6％であったのに対し、多血管疾患のない患者では24.7％であった。hsCRPの上昇と主要有害心血管イベント（MACE）のリスクとの間には、多血管疾患のある患者では独立した関連が認められたが、多血管疾患のない患者では認められなかった。 多血管疾患と hsCRP高値 の両方を有する患者は、1年後の追跡調査において、他のすべてのサブグループと比較して有意に高いMACE発生率を示した。

これらの知見を総合すると、PCI後の臨床転帰を改善するために、残存炎症性リスクが高い患者を同定し、その患者に合った治療を行うのに役立つ可能性がある。

Bay氏、Vogel B氏、Sharma R氏、他：PCIを受けた患者における多血管アテローム性動脈硬化性疾患の状態による炎症性リスクと臨床転帰。Clin Res Cardiol 2024; doi: 10.1007/s00392-024-02471-w

2型糖尿病と慢性腎臓病患者におけるセマグルチド投与

この大規模試験の結果から、セマグルチドは2型糖尿病および慢性腎臓病（CKD）患者において、腎臓の転帰および心血管系の原因による死亡のリスクを減少させることが示された。本試験では、2型糖尿病とCKD（推定糸球体濾過量［eGFR］が50～75ml/分/体表面積1.73^m2、尿中アルブミン／クレアチニン比が>300および<5000、またはeGFRが25～<50ml/分/体表面積1.73^m2、尿中アルブミン／クレアチニン比が>100および<5000）を有する患者3533例を、セマグルチド1.0mgを週1回皮下投与する群とプラセボを週1回皮下投与する群に無作為に割り付けた。主要アウトカムは主要腎疾患イベントとし、腎不全の発症（透析、移植、またはeGFRが<15 ml/min/1.73^m2）、ベースラインからのeGFRの少なくとも50％低下、または腎臓関連または心血管系の原因による死亡の複合とした。

追跡期間中央値3.4年で、事前に規定された中間解析において早期の試験中止が推奨された。セマグルチドは、主要アウトカムのイベントリスクを24％低下させ（ハザード比、0.76；95％信頼区間[CI]、0.66〜0.88；p＝0.0003）、主要アウトカムの腎臓特異的要素のリスクを21％低下させ（ハザード比、0.79；95％CI、0.66〜0.94）、心血管死リスクを29％低下させた（ハザード比、0.71；95％CI、0.56〜0.89）。主要心血管系イベントのリスクは18％低く（ハザード比0.82、95％CI、0.68〜0.98、p＝0.029）、あらゆる原因による死亡のリスクは20％低かった（ハザード比0.80、95％CI、0.67〜0.95、p＝0.01）。これらの結果を総合すると、セマグルチドは腎不全、心血管イベントおよび死亡のリスクが高いこの患者集団において重要な臨床的有用性を有することが示された。

2型糖尿病患者における慢性腎臓病に対するセマグルチドの効果。N Engl J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2403347

虚血性脳卒中における炎症性リスクの残存

急性虚血性脳卒中は中国における経済的負担の大きな原因の一つである。炎症はアテローム形成とプラーク破裂の重要な促進因子であり、残存炎症リスクが高いと虚血性脳卒中の再発リスクが高くなる。そこで本研究では、中国人の急性虚血性脳卒中患者を対象に、高い残存炎症リスクと頸動脈の脆弱性プラークとの関連を評価した。
この研究では、虚血性脳卒中患者468人（平均年齢64歳、男性65％）を登録し、脆弱性プラークが認められた157人（33.5％）を対象とした。全体として、28.6％に炎症性リスクのみが残存し（低比重リポ蛋白コレステロール［LDL-C］＜2.6mmol/L、高感度C反応性蛋白［hsCRP］≧2mg/L）、18.8％にコレステロールリスクのみが残存した（LDL-C≧2.6mmol/L、hsCRP＜2mg/L）、19.7％はリスクまたは残存コレステロールと炎症性リスクの両方（LDL-C≧2.6mmol/L、hsCRP≧2mg/L）を有し、32.9％はどちらのリスクも有さなかった（LDL-C＜2.6mmol/L、hsCRP＜2mg/L）。残存炎症性リスクは、主要交絡因子で調整した後、脆弱プラークと関連し（オッズ比1.98、95％信頼区間1.13-3.45、p =0.016）、特に大動脈アテローム性動脈硬化症のサブタイプで顕著であった（オッズ比2.71、95％信頼区間1.08-6.77、p = 0.034）。
虚血性脳卒中患者における残存炎症性リスクと頸動脈の脆弱プラーク、特に大規模動脈硬化サブタイプにおける有意な正の関連は、これらの患者が脂質低下療法に加えて抗炎症療法を行うことでさらに利益を得られる可能性を示唆している。このような高リスク患者における抗炎症介入を検討するために前向き試験が必要である。

虚血性脳卒中患者における頸動脈の残存炎症リスクと脆弱性プラーク。Front Neurol 2024; DOI 10.3389/fneur.2024.1325960

糖尿病または肥満症の患者におけるインクリシラン

ORION-9、ORION-10およびORION-11試験のプール解析では、インクリシランは、血糖値／肥満度（BMI）レベルを超えて、低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールの実質的かつ持続的な低下と関連することが示された。これらの試験において、患者は1対1に無作為に割り付けられ、初回投与と3ヵ月投与後、年2回、最大18ヵ月まで、バックグラウンドの経口脂質低下療法とともに、300mgのインクリシランまたはプラセボを投与された。解析は、血糖状態（正常血糖、糖尿病前症、糖尿病）またはBMI（25未満、25以上30未満、30以上35未満、35kg/m 2以上）で層別化された。
ベースラインから510日目までのLDLコレステロールの変化率（プラセボ補正値）は、血糖値層で-47.6％から-51.9％、BMI層で-48.8％から-54.4％であった。90日目以降540日目までの時間調整後の変化率は、血糖値／BMI層でそれぞれ-46.8％から-52.0％、48.6％から-53.3％であった。インクリシラン投与は、他のアテローム性脂質およびリポ蛋白のプラセボに対する有意な低下とも関連していた。重要なことは、インクリシラン投与によるLDLコレステロール閾値＜1.8mmol/Lおよび＜1.4mmol/Lの達成率は、血糖値およびBMI層が増加するにつれて増加したことである。
。これらの所見を総合すると、正常および高血糖/BMIレベルの患者において、LDLコレステロールを低下させるインクリシランの価値が支持される。

Leiter LA, Raal FJ, Schwartz GG, et al.糖尿病または肥満症患者におけるインクリシラン：ORION-9、ORION-10、ORION-11第3相ランダム化試験の事後プール解析。Diabetes Obes Metab 2024; doi: 10.1111/dom.15650.

メキシコ人に高残留コレステロールが多い

それによると、メキシコ人の約1,000万人は、心血管リスク上昇の素因となる高リスク残存コレステロール血中濃度（38mg/dL超）を有している。本研究では、慢性疾患と血中レムナントコレステロール濃度との関連を評価するため、全国健康栄養調査（ENSANUT）2018の成人9,591人のデータを分析した。母集団参照としてNHANES（2005～2014年）のデータを用いた。すべてのパーセンタイルにおいて、メキシコ人の残留コレステロール濃度は他の民族よりも高かった。残存コレステロールは、心血管リスク、糖尿病、高血圧、肥満、メタボリックシンドロームと独立して関連していた。すべての転帰において、血中残留コレステロール濃度は低比重リポ蛋白コレステロールよりも強いリスク予測因子であった。

これらの知見は、残存コレステロール値の上昇が、メキシコ人集団における心血管疾患やその他の慢性疾患の強力な独立因子であることを浮き彫りにし、それに合わせた介入の必要性を強調している。

Cruz-バウティスタI、Escamilla-Núñez、Yuscely F、他。メキシコ人集団におけるトリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の分布と心血管リスクへの寄与。J Clin Lipidol 2024; DOI:https://doi.org/10.1016/j.jacl.2024.05.002.

米国におけるリスク要因コントロールの停滞

この国民健康栄養調査（NHANES）の最新報告は、血圧と非高比重リポ蛋白コレステロール（非HDL-C）の管理におけるこれまでの改善が停滞していることを示している。1999年から2018年にかけての危険因子管理を、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者5717人を含む成人55,021人（平均年齢47歳、男性48.0％）で評価した。危険因子のコントロールは、ヘモグロビンA1c<7%, 血圧<140/90mmHg, 非HDL-C<100mg/dLと定義した。

ASCVD有病率はこの期間中安定していた（7.3％から8.9％）が、これらの患者のうち糖尿病有病率はほぼ倍増した（21.4％から38.0％）。さらに、危険因子のコントロールの改善率は停滞した。特に、非HDL-Cコントロールの有病率は1999年から2006年の間に2倍以上（7.1％から15.7％）に増加したが、その後横ばいとなり、2007年から2010年は22.5％、2011年から2014年は27.3％、2015年から2018年は30.9％が非HDL-C<100mg/dLを達成している。血圧と血糖コントロールについても同様の傾向が見られた。この危険因子コントロールの低下は、肥満と多量のアルコール摂取の増加によって悪化した。さらに、この研究では、男女間、民族間、社会経済的グループ間で危険因子のコントロールに格差があることが確認された。特に、女性のASCVD患者はスタチン治療を受ける可能性が低く、すべての危険因子がコントロールされている可能性が低かった。この最新のNHANES調査から得られた知見を総合すると、すべての人口統計学的集団において心血管系の健康を改善するために、それぞれに合った介入を行う必要性が強調される。

AEGIS-II試験は不成功に終わる

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アジアで増加する脳卒中

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