フォーカス –N-アセチルガラクトサミン結合型ANGPTL3アンチセンス薬Vupanorsenに有望性
2020年10月5日
2型糖尿病、肝脂肪症、およびトリグリセリド上昇を有する患者において、肝アンジオポエチン様3（ANGPTL3）蛋白合成を標的としたvupanorsen（AKCEA-ANGPTL3-L Rx）は、空腹時トリグリセリドおよびアポリポ蛋白B含有アテローム性リポ蛋白を減少させた。
Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia.Eur Heart J 2020 ; doi:10.1093/eurheartj/ehaa689
研究概要
| 目的 | 2型糖尿病（T2DM），肝脂肪症，TG上昇を有する患者において，トリグリセリド（TG）およびアテローム性リポ蛋白のレベルを低下させるための至適投与量およびレジメンを同定すること。 |
| 試験デザイン： | 多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定、第2相試験。適格患者は3つのコホート（有効群：プラセボ群＝3：1）のいずれかに無作為に割り付けられた：vupanorsen 40mgまたは80mgを4週間ごとに6ヵ月間皮下投与、または20mgを1週間ごとに皮下投与。 |
| 研究対象者 | 空腹時血漿中TG上昇（>150mg/dLまたは>1.7mmol/L）、T2DM、肝脂肪症（磁気共鳴画像による肝脂肪率>8％、肥満度27～40kg/m2）の患者。 |
| 主な試験変数 | – 主要評価項目：ベースラインから6ヵ月後（4週ごとの投与では25週目、週ごとの投与では27週目）までの空腹時TGの変化率。 – 主な副次的有効性/探索的エンドポイントANGPTL3、総コレステロール（TC）、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL C）、超低比重リポ蛋白コレステロール（VLDL-C）、残留コレステロール、非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）、アポリポ蛋白（apo）B、apoCIII、apoAIを含む空腹時脂質/リポ蛋白の変化、血糖パラメータ：血糖パラメータ：HbA1c、インスリン抵抗性恒常性モデル評価（HOMA-IR）、肝脂肪症関連パラメータ – 安全性：血小板数、腎機能、肝機能、有害事象 |
| 方法 | 各ブパノルセン群とプールされたプラセボ群との一対比較は、治療群を固定因子とし、ベースラインを対数変換したものを共変量とする共分散分析（ANCOVA）モデルを用いて行った。 |
結果
スクリーニングを受けた525人の患者のうち105人がvupanorsen 40 mg 4-weekly投与群（n=26）、vupanorsen 80 mg 4-weekly投与群（n=26）、vupanorsen 20 mg weekly投与群（n=26）に無作為に割り付けられたのに対し、プールされたプラセボ群は27人であった。全体の93％が65歳未満、47％が女性、62％がヒスパニック、ベースラインのTG中央値は2.84mmol/L（252mg/dL）であった。
平均治療期間（±標準偏差）はブパノルセン群で134±41日（中央値、141日）、プラセボ群で150±35日（中央値、142日）であった。91例（87％）が試験を完了した。
ブパノルセンの3つのレジメンはすべて、プラセボと比較して6ヵ月後の空腹時TGを有意に低下させた（表1）。プラセボ補正後のTG低下率は、ブパノルセン40mg 4週投与で24％、p=0.0343、ブパノルセン80mg 4週投与で44％、p<0.0001、ブパノルセン20mg 週投与で37％、p=0.0009であった。3つのレジメンはいずれもANGPTL3、apoCIII、残留コレステロール、TCを有意に減少させた。ブパノルセン80mg週4回投与はアポBも有意に減少させた（プラセボに対して9％の減少、p=0.0441）。
血糖パラメーターや肝脂肪率に改善はみられなかった。ブパノルセンの投与は血小板数に臨床的に有意な変化を認めなかった。有害事象は主に軽度から中等度のものであった。プールされたプラセボ群では有害事象のために治療を中止した患者はいなかったのに対し、ブパノルセンを投与された患者は6人であった。注射部位反応は16例（20.5％）の患者で報告されたのに対し、プールされたプラセボ群では報告されなかった。
表1. ブパノルセンの空腹時TG、ANGPTL3およびアテローム性リポ蛋白に対する効果
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6ヵ月時のベースラインからの平均変化率 |
ヴパノルセン 4週連続 |
ブパノルセン週20mg（n=26） |
プールされたプラセボ（n=27） |
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40 mg（n=26） |
80 mg（n=26） |
|||
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空腹時TG |
-36 |
-53 |
-47 |
-16 |
|
ANGPTL3 |
-41 |
-59 |
-56 |
+8 |
|
アポCIII |
-40 |
-61 |
-52 |
-6 |
|
レムナントC |
-35 |
-47 |
-40 |
-14 |
|
非HDL-C |
-13 |
-21 |
-22 |
-4 |
|
アポB |
-7 |
-12 |
-10 |
-3 |
|
TC |
-11 |
-21 |
-19 |
-2 |
|
LDL-C |
+6 |
-7 |
-12 |
0 |
| 著者らの結論 | Vupanorsenは良好な脂質/リポ蛋白プロファイルをもたらし、心血管リスクの残存を減少させる潜在的な戦略を提供する。 |
コメント
従来の脂質低下戦略では、血漿中のTG濃度を効率的に低下させることはできず、心血管リスクが残存する。このことは、TGリッチなリポ蛋白代謝に関連する他のターゲットに焦点を当てた新規治療法を同定するきっかけとなる。これらの標的のひとつはANGPTL3であり、それぞれVLDLとHDLの代謝に関与するリポ蛋白リパーゼと内皮リパーゼの阻害剤である(1)。Vupanorsenは、肝のANGPTL3 mRNAを標的とする第2世代のN-アセチルガラクトサミン（GalNAc3）修飾アンチセンスオリゴヌクレオチドである。このアプローチにより、アンチセンス薬を肝細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に標的化することが可能となり、非抱合型薬と同様の有効性が得られるが、投与量は20〜30倍少なくなる(2)
この第2相試験の結果は、この新規薬剤の有効性と安全性の良好なプロフィールを示しており、特に、非GalNAc3 ANGPTL3薬剤であるvolanesorsenで以前に認められた血小板数への有害作用の欠如が示されている(3)。この知見は、特にスタチン治療にもかかわらずTGが上昇している患者における高用量でのvupanorsenのさらなる臨床試験を支持するものである。
| 参考文献 |
1.Kersten S. Angiopoietin-like3 in lipoprotein metabolism.Nat Rev Endocrinol 2017;13:731-739. 2.Crooke ST, Baker BF, Xia S, et al. GalNAc3結合2′-オメトキシエチルキメラアンチセンスヌクレオチドの臨床性能の統合的評価、I：ヒトボランティアの経験。Nucleic Acid Ther 2019;29:16-32.3.VOLANESORSEN（ISIS 304801）の有効性と安全性：フェーズ2とフェーズ3からのエビデンス。 3つの臨床試験。Curr Atheroscler Rep 2020;22(5):18. |
| キーワード | ブパノルセン、アンジオポエチン様3タンパク質、ANGPTL3アンチセンス薬、中性脂肪、アテローム性リポタンパク質 |
