フォーカス –残存心血管系リスクの特定:最適な脂質バイオマーカーはどれか?

21 2021年5月

Copenhagen General Population Studyのこの報告では、スタチン治療患者の心血管残存リスクをよりよく同定するために、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL-C)よりもアポリポ蛋白Bまたは非高比重リポ蛋白コレステロール(non-HDL-C)が優先された。

Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG.アポリポ蛋白Bと非HDLコレステロールはスタチン治療患者のLDLコレステロールよりも残存リスクをよく反映する。J Am Coll Cardiol 2021;77:1439-50.

研究概要

目的 スタチン治療を受けた患者において、どの脂質マーカーが心血管リスクの残存を最もよく反映するかを検討する:アポリポ蛋白(アポ)B、非高比重リポ蛋白コレステロール(非HDL-C)、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL-C)。
研究デザイン Copenhagen General Population研究は前向き観察研究である。
研究集団: Copenhagen General Population Studyのスタチン治療患者13,015人、追跡期間中央値8年。
主な研究変数: – Danish市民登録システムから同定された全死因死亡症例とDanish患者登録から同定された心筋梗塞(MI)症例。
– 非HDL-Cの計算値とapoBの測定値。トリグリセリドが<4.0mmol/Lの場合はLDL-Cを計算し、それ以上の場合は直接測定した。
方法: Cox回帰分析を用いてapoB、非HDL-C、LDL-Cと全死亡または心筋梗塞との関連を評価した。データは中央値で定義された一致値と不一致値のカテゴリーで分析された。

結果

追跡期間中央値8年間で、2,499人が死亡し、537人が心筋梗塞を発症した。

脂質の中央値はapoBが92mg/dL、non-HDL-Cが3.1mmol/L(120mg/dL)、LDL-Cが2.3mmol/L(89mg/dL)であった。apoBまたはnon-HDL-Cの高値はそれぞれ、全死亡および心筋梗塞のリスク上昇と関連していた。

中央値以下(すなわち、低いアポB値と低いLDL-C値の両方)の一致と比較して、高いアポB値(中央値以上)と低いLDL-C値(中央値以下)は、全死亡および心筋梗塞のリスク上昇と関連していた。さらに、non-HDL-Cが高値でもLDL-Cが低値でも、低値が一致する場合と比較して、両アウトカムのリスク上昇と関連していた(表1)。

対照的に、LDL-C値が高く、アポB値または非HDL-C値が低い場合は、全死亡または心筋梗塞のリスクの増加とは関連していなかった(表1)

表1. 転帰に対するリスク:低一致脂質値と不一致脂質値。

ハザード比(95%CI)

全死因死亡率

 

アポBが高くLDL-Cが低い

1.21(1.07〜1.36)

非HDL-Cが高くLDL-Cが低い

1.18(1.02〜1.36)

LDL-Cが高くアポBが低い

0.86 (0.75-0.99)

LDL-Cが高く、非HDL-Cが低い。

0.97 (0.82-1.14)

 

 

MI

アポBが高くLDL-Cが低い

1.49(1.15〜1.92)

非HDL-Cが高くLDL-Cが低い

1.78(1.35〜2.34)

LDL-Cが高くアポBが低い

0.94 (0.69-1.29)

LDL-Cが高く、非HDL-Cが低い。

0.97 (0.66-1.41)

*<IHDおよびMIの80パーセンタイル、Cコレステロール。

高値は80パーセンタイル以上と定義した。

心筋梗塞の10年リスクの予測は,従来の危険因子を含むモデルに,直接測定または計算した残存コレステロールを加えることによって改善した。直接測定または計算された残存コレステロールのカットポイント≧80パーセンタイルを用いた場合、正味の再分類指数はそれぞれ4.7%(1.4-8.0%;p= 0.006)および7.5%(3.5-11.5%;p< 0.001)であった。

著者の結論 直接測定された残留コレステロールと計算された残留コレステロールの両方が高濃度であることは、IHDと心筋梗塞の高リスクと関連している。さらに、直接測定した残留コレステロールと計算で求めた残留コレステロールを比較すると、コレステロールが豊富でTGが乏しい残留コレステロールを有する一般集団の見落とされた人の5%が同定され、心筋梗塞のリスクが1.8倍上昇する。

コメント

残留コレステロールは、カイロミクロン残渣、超低比重リポ蛋白(VLDL)、中比重リポ蛋白(IDL)を含むTGリッチなリポ蛋白残渣に含まれるコレステロールと定義され、心血管疾患との関連を支持するエビデンスが蓄積されるにつれて、再び注目を集めている。実際、観察研究や遺伝学的解析から得られたエビデンスを総合すると、残存コレステロールの上昇が原因となる危険因子であることが示されている(1-4)。しかし、PROMINENT(5)のような心血管系のアウトカム研究による決定的な証明がまだ必要である。

残留コレステロールを直接測定できる新しい検査法が利用できるようになったことで、算出された残留コレステロールと心血管リスクとの関連が、直接測定された残留コレステロールにも当てはまるかどうかを検証する必要性が明らかになった。さらに、心血管系リスクの推定に直接測定した血中残存コレステロールを加えるかどうかも検討する必要がある。

今回の研究では、この2つの疑問を検証した。第一に、研究者らは、直接測定されたレムナントコレステロールの上昇も、計算上のレムナントコレステロールの報告と同様に、心血管リスクの上昇と関連していることを示した。第2に、研究者らは、計算上の残留コレステロールと比較して、直接測定された残留コレステロールは、残留コレステロールが高く、それに応じて心筋梗塞のリスクが高い一般集団のさらに5%を同定し、したがってリスク予測スコアに付加価値を与えることを示した。

この知見はペマフィブラートを用いたPROMINENT試験に関連するものであり、PROMINENT試験では試験方法に直接測定されたレムナントコレステロールが用いられている。この試験の結果は、スタチン治療を受けているアテローム性脂質異常症の糖尿病患者において、直接測定されたレムナントコレステロールを低下させることが心血管リスクを低下させるかどうかを真に検証するものである。

著者の結論 スタチン治療患者において、LDL-CではなくapoBとnon-HDL-Cの上昇が全死亡と心筋梗塞の残存リスクと関連している。不一致解析は、スタチン治療患者における全死亡リスクのマーカーとして、LDL-Cやnon-HDL-CよりもアポBの方がより正確であることを示している。ApoBはまたLDLコレステロールよりも正確な心筋梗塞リスクのマーカーである。

コメント

この研究の結果は、LDL-Cがスタチン治療患者における残存心血管系リスクを同定するための最良の脂質マーカーではない可能性を示している。その代わりに、著者らはこのリスクに対する望ましいバイオマーカーとしてapoBかnon-HDL-Cの使用を提案している。このアプローチは、非LDLリポ蛋白(非HDL-C、アポB、残余コレステロール、リポ蛋白(a))を残存心血管系リスクの潜在的なバイオマーカーとみなした専門家のコンセンサスによっても支持されている(1)。この評価から得られた知見に基づき、非HDL-Cは、LDL-C目標値の高リスク患者によくみられる、低HDL-Cの有無にかかわらずトリグリセリドの上昇を特徴とするアテローム性脂質異常症に伴う残存リスクをよりよく反映するものとして提案された。さらに、脂質に関するガイドラインでは、特にLDL-C値が必ずしも高くない心代謝性疾患患者では、特にLDL-C値が小さく高密度であるために、apoBまたはnon-HDL-Cのいずれかを二次的な脂質目標として推奨している(2)。
今回の研究では、アポBが望ましいマーカーである可能性が示唆された。このようなアプローチは、アテローム性動脈硬化症におけるアポB含有リポ蛋白の不可欠な役割に関する現在の理解を考慮すれば、理にかなっている。これらのリポ蛋白はそれぞれ1分子のアポBを含んでいる。したがって、apoBは、ガイドラインで推奨されている他の脂質目標値よりも、より正確な残存アテローム性リスクを推定できる可能性が高い(3)。

この研究から、LDL-Cは残存リスクとの関連はもはやないのではないかという誤解が生じる可能性がある。これは,スタチン治療を受けた患者において,LDL-C値が高くてもapoB値またはnon-HDL-C値が低ければ,全死亡または心筋梗塞のリスク上昇とは関連しないという不一致解析の所見に関連している。しかしながら、LDL-Cは依然として心血管イベント予防のための主要な介入対象脂質であることを強調しておく必要がある。LDL-C値が高い患者は,LDL-Cに関連したリスクを管理するために,強化療法,できれば併用療法を受けるべきである(2,4)。

参考文献 1.Averna M, Stroes E; LDLを超える脂質変化専門家ワーキンググループ。LDLを超える脂質変化に関連する心血管リスクをどのように評価し、管理するか。Atheroscler Suppl 2017;26:16-24.
2.2019 ESC/EAS Guidelines for the Management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J 2020;41:111-88.
3.Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, et al. Apolipoprotein B particle and cardiovascular disease: a narrative review.JAMA Cardiol 2019;4:1287-95.
4.Packard CJ, Chapman MJ, Sibartie M, et al. 心血管疾患予防における集中的な低比重リポ蛋白コレステロール低下:機会と課題。Heart 2021; https://heart.bmj.com/content/early/2021/03/31/heartjnl-2020-318760
キーワード 心血管残存リスク;アポリポ蛋白B;非HDLコレステロール;脂質マーカー