R3i社説

R3i社説は、R3i理事会のメンバーによって作成され、心血管リスクの残存という永続的な課題への対処に焦点を当てている。これらの論説は、トリグリセリドリッチリポ蛋白やリポ蛋白(a)などの脂質関連危険因子に関する新たな知見や治療戦略について、医療専門家を教育する役割を果たしている。

2025年12月
2025年を振り返って：ニュースとなった話題
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

2025年を締めくくるにあたり、本年、我々は残存心血管リスクについて何を学んだだろうか？

極めて重要な点として、脂質関連の残存リスクに関する知見は拡大し続けている。VESALIUS-CV試験の結果は、心血管イベントの既往がない高リスク患者における強力な脂質低下療法の臨床的有用性を実証した。従来の脂質低下療法に加えてPCSK9阻害薬Evolocumabを使用し、LDLコレステロール（LDL-C）値を中央値45 mg/dLまで低下させた結果、初回主要心血管イベントが25%減少した（1）。PCSK9阻害のエビデンスを二次予防から一次予防の設定へと拡張した（2,3）これらの画期的な知見は、あらゆるリスクスペクトラムにおいてLDL-Cの「Lower is better（低ければ低いほど良い）」という原則を再確認させるものである。
リポタンパク質(a) [Lp(a)] は、心血管イベントのみならず、下肢の有害事象との関連においても引き続き注目の的となっている。Mass General Brigham Lp(a)レジストリの21,000人を超える患者を対象としたリアルワールドデータにおいて、末梢動脈疾患（PAD）を有しLp(a)濃度が最も高い（第4四分位、132–855 nmol/L）患者は、参照群と比較して、心血管イベントのリスクが36%高く、末梢血行再建術を含む主要下肢有害事象のリスクも19%高い（末梢血行再建術リスクは20%増）ことが示された（4）。これらの知見は、臨床転帰改善のための強力な介入による利益を享受できる最高リスク患者を特定するために、Lp(a)を一度測定することの意義を強化するものである。

トリグリセリド（TG）リッチリポタンパク質とレムナントコレステロールを標的とすることは、継続的な課題である。2025年には、TG代謝において重要な役割を果たすアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）およびアポリポタンパク質CIII（APOC3）を標的とした新規治療法に関する重要な進展が報告された。肝臓のANGPTL3を標的とする低分子干渉RNA（siRNA）であるSolbinsiranは、混合型脂質異常症において有望な結果を示し、高用量でTGおよび超低密度リポタンパク質（VLDL）コレステロールを50%以上減少させるとともに、LDL-C低下においても中程度の効果を示した（5）。APOC3アンチセンスオリゴヌクレオチドであるOlezarsenは、中等度および重度の高トリグリセリド血症の両方において有用性を示した（6,7）。中等度高トリグリセリド血症（150-499 mg/dL）かつ心血管リスクが高い患者を対象としたESSENCE-TIMI 73b試験では、Olezarsen治療により85%以上の患者がTG値 <150 mg/dLを達成した（6）。さらに、重度高トリグリセリド血症を対象としたCORE試験（CORE-TIMI 72aおよびCORE2-TIMI 72b）では、86%の患者がTG値 <500 mg/dLを達成し 、TGコントロールの改善に伴い、膵炎の発症率はプラセボと比較して85%減少した（7）。

おそらく2025年の最も興奮すべきニュースの一つは、CRISPR-Cas9技術を用いANGPTL3を標的とする新規ゲノム編集アプローチに関するものであろう。難治性脂質異常症患者を対象としたFirst-in-human（ヒト初回投与）データにおいて、CTX310は最高用量でLDL-CおよびTGレベルを最大60%減少させた（8）。長期的な安全性についてはさらなる研究を要する理解可能な懸念事項として残るものの、これらの結果は、脂質異常症の臨床管理を一変させる可能性のある「Once-and-done（単回治療で完結する）」治療の可能性を示唆している。

2025年を締めくくるにあたり、臨床医が直面する2つの重要な課題、すなわち「肥満関連心血管リスク」と「残存炎症リスク」が浮き彫りとなった

我々は成人、さらに憂慮すべきことに青年および小児における肥満のパンデミックの継続的かつ加速度的な拡大に直面している。Global Burden of Disease studyの最新データによれば、青年および小児の肥満有病率は1990年から2021年の間に3倍に増加しており、北アフリカと中東で最も高い有病率を示している。この傾向が続けば、2050年までに世界の小児および青年の約3分の1が過体重または肥満になると予測される（9）。これらの傾向は将来世代の心血管系の健康を脅かすものであり、緊急の行動が必要である。

世界的に、心血管疾患は過体重または肥満の個人の主要な死因であり、その発生率は1990年以降倍増している（10）。したがって、肥満関連心血管リスクというアンメット・クリニカル・ニーズに対処するための新しいアプローチが必要とされている。FOURIER試験からの洞察は、Evolocumab治療が最も高いBMI（したがって最も高リスク）の患者における心血管リスクを軽減したことを示した（11）。しかし、心血管代謝の調節不全により影響を受けるメカニズム間の相互作用を考慮すると、肥満関連心血管リスクの管理には、異なる治療アプローチの組み合わせが必要になる可能性が高い。管理において重要となるのは、最高リスクの患者をいかに特定するかである。

最後に、従来の危険因子を超えてASCVD予防を改善するために、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）のルーチン測定の意義を明確にした画期的な試験によって2025年は幕を閉じた（12）。今後はこれをガイドラインに実装するための行動が求められる。hsCRPの測定は、リスクスコアにおける予後的価値を付加するだけでなく、抗炎症療法の恩恵を受ける高い残存リスクを有する患者の特定にも寄与するであろう。

我々は、2026年に残存心血管リスクに関する地平がさらに広がることを期待している。We look forward to expanding horizons about residual cardiovascular risk in 2026.

参考文献

    1. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, et al. Evolocumab in patients without a previous myocardial Infarction or stroke. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2514428.
    2. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech AC、他：心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017; 376: 1713-22.
    3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379:2097-107.
    4. McClintick DJ, Biery DW, Berman AN, et al. Association between lipoprotein(a) and cardiovascular events in patients with peripheral artery disease: the Mass General Brigham Lp(a) registry. Eur J Prevent Cardiol 2025; https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf475
    5. Ray KK, Oru E, Rosenson RS, et al. Durability and efficacy of solbinsiran, a GalNAc-conjugated siRNA targeting ANGPTL3, in adults with mixed dyslipidaemia (PROLONG-ANG3): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.
    6. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al; Essence–TIMI 73b Investigators. Targeting APOC3 with olezarsen in moderate hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2025 Aug 30. doi: 10.1056/NEJMoa2507227.
    7. 7. Marston NA, Bergmark BA, Alexander VJ, et al. Olezarsen for managing severe hypertriglyceridemia and pancreatitis risk. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2512761
    8. Laffin LJ, Nicholls SJ, Scott RS, et al. Phase 1 trial of CRISPR-Cas9 gene editing targeting ANGPTL3. N Engl J Med 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2511778.
    9. GBD 2021 Adolescent BMI Collaborators. Global, regional, and national prevalence of child and adolescent overweight and obesity, 1990–2021, with forecasts to 2050: a forecasting study for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet 2025; 405: 785–812
    10. Lopez-Jimenez F, Di Cesare M, Powis J, et al. 心血管疾患の重さ：肥満に伴う世界的な心血管危機への対応。Global Heart 2025; doi.org/10.5334/gh.1451.
    11. Kang YM, Giugliano RP, Keech AC, et al. Obesity-associated cardiovascular risk and benefit from PCSK9 inhibition. A prespecified analysis from FOURIER. J Am Coll Cardiol 2025; doi.org/10.1016/j.jacc.2025.10.036.
    12. Kurt B, Reugels M, Schneider KM, et al. C-reactive protein and cardiovascular risk in the general population. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf937.

     

    Key words: Residual risk; triglycerides; remnant cholesterol; inflammation; obesity; treatments