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脂質関連心血管系リスクの管理は、主にスタチン治療、後にはPCSK9阻害によるLDL-Cに焦点が当てられてきた。これらの効果的な治療でLDL-Cの目標値を達成したにもかかわらず、特にトリグリセリド値が高い患者では高い残存リスクが持続している(1-4)。トリグリセリド値は、心血管危険因子として関与しているトリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の代用として認められているため(5)、この残存リスクを標的とした新しい治療法が必要である。

血漿中のトリグリセリド代謝の重要な調節因子であるAPOC3は、治療介入の潜在的な標的として浮上してきており、APOC3の機能喪失遺伝子変異体がトリグリセリド値の低下や心血管疾患のリスク低下と関連することを示した遺伝疫学的研究によって裏付けられている(6,7)。臨床試験では、新規のAPOC3阻害薬による治療がトリグリセリドを効果的に低下させることが示されている(8-10)。さらに、LDL-C低下療法にAPOC3阻害薬を追加することで心血管リスクが低下するというエビデンスはない。

この遺伝子関連研究の結果は、この仮説を支持する最初の証拠となる。LDL-C低下バリアント単独での曝露と比較して、APOC3低下バリアントとLDL-C低下バリアントの両方への曝露では、脂質プロファイルおよびCHDリスクの低下においてより大きな有益性が認められた。この研究結果は、コホートの大きさ、交絡のリスクを最小化するためのメンデルランダム化デザインの使用、APOC3およびLDL-C低下療法の効果をシミュレートするための有効な遺伝子スコアの使用によって強化されている。しかしながら、著者らは、これらの遺伝子スコアによって模擬された低下療法の効果は、生涯にわたる累積的な曝露を反映しており、短期臨床試験で予想される効果とは異なる可能性があることを認識している。これらの限界にもかかわらず、この結果はAPOC3とLDL-Cの両方を標的とした併用療法が残存心血管系リスクを低下させる可能性についてさらなる検討を支持するものである。