フォーカス – ANGPTL3を標的とするsiRNAソルビンシランが混合型脂質異常症に有望

2025 年 7 月 30 日

PROLONG-ANG3試験では、肝臓のアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）の発現を標的とするN-アセチルガラクトサミン結合型の低分子干渉RNA（siRNA）であるソルビンシランが、混合型脂質異常症の成人においてアポリポタンパク質（apo）Bを低下させることが示されました。肝臓の脂肪含有率に対する有害な影響の証拠は認められませんでした。さらなる研究が求められます。

ソルビンシランの耐久性と有効性、 GalNAc結合siRNA 成人混合型脂質異常症患者を対象としたANGPTL3を標的とした二重盲検無作為化プラセボ対照第2相試験（PROLONG-ANG3）。Lancet 2025; https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)00507-0.

研究概要

目的

成人の混合型脂質異常症患者において，ソルビンシランがアテローム性リポ蛋白濃度を低下させる持続性と有効性を評価すること。

研究デザイン

本試験は、成人の混合型脂質異常症を対象とした二重盲検並行群間無作為化プラセボ対照試験である。双方向のWeb応答システムを用いて、患者をソルビンシラン100mg、400mg、800mg、またはプラセボによる治療に無作為に割り付け（1：2：2：2）、0日目と90日目に皮下注射した。患者は少なくとも270日間追跡された。

研究対象者

空腹時トリグリセライドが1.69～5.64mmol/L、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が1.81mmol/L以上、非比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C ）が3.36mmol/L以上と定義される混合型脂質異常症患者で、安定した中強度または高強度のスタチン治療を受けている患者。

主な研究変数

主要評価項目:ベースラインから180日目までのアポリポ蛋白（アポ）Bの変化率。

有効性の副次評価項目:ANGPTL3、トリグリセリド、非HDL-C、LDL-C、HDL-Cのベースラインから180日目まで、およびベースラインから270日目までの変化率。

安全性の変数には、有害事象、ルーチンの臨床検査値などが含まれた。ベースラインから180日目までのMRIによる肝脂肪率の変化を探索的エンドポイントとした。

方法

すべての脂質関連濃度データを対数変換し、治療、来院、治療と来院の相互作用、ベースライン測定、スクリーニングのトリグリセリド（<2.82mmol/Lまたは≧2.82mmol/L）の項を用いた反復測定の共分散分析モデルを用いて分析した。

結果

スクリーニングを受けた585例中、205例（年齢中央値57歳、女性54％）が登録され、ソルビンシラン100mg（n=30）、ソルビンシラン400mg（n=58）、ソルビンシラン800mg（n=59）、プラセボ（n=58）による治療に無作為に割り付けられた。全体で189例（92％）が治療期間を終了した。ベースラインのアテローム性脂質濃度は高く、中央値（四分位範囲）はアポBが111（96-130）mg/dL、トリグリセライドが2.64mmol/L（2.06-3.29）、1.04（0.80-1.37）mmol/L、超低比重リポ蛋白コレステロール（VLDL-C）は3.16（2.58-3.83）mmol/L、非HDL-Cは4.30mmol/L（3.68-5.19）であった。

ソルビンシランは180日目のANGPTL3を100mgで54.3％、400mgで69.8％、800mgで76.6％有意に減少させた（プラセボで調整、すべてp<0-0001）。脂質パラメーターのプラセボ調整後の変化を以下に要約する。 表1. 180日目では、ソルビンシラン400mgはアポBを有意に減少させ、3用量ともトリグリセリドとVLDL-Cを有意に減少させた。ソルビンシラン400mg、800mgともにベースラインから180日目までLDL-C、non-HDL-Cを有意に低下させた。

表1. 180日目および270日目における脂質パラメーターのプラセボ調整変化（95％信頼区間

ソルビンシラン100mg

ソルビンシラン400mg

ソルビンシラン800mg

180日目

アポB

-2.8% (-15.5 to -11.9) p=0.69

14.3% (-23.6 to -)

-3.9) p=0.0085

-8.3% (-18.3 to 2.9) p=0.14

トリグリセリド

36.3% (-45.8 to -)

-25.1) p<0.0001

-50.3% (-56.-4 ～)

-43.3) p<0.0001

52.5% (-58.4 to -)

-45.9) p<0.0001

VLDL-C

41.6% (-52.4 to -)

28.3) p<0.0001

-50.1% (-57.-8～)

p<0.0001

49.6% (-57.4 to -)

-40.4) p<0.0001

LDL-C

-1.3% (-14.6 to 14.0) p=0.85

16.8% ( -26.0 ～ )

-6.4) p=0.0025

12.1% (-21.9 to -)

-1.1) p=0.033

非HDL-C

-10.8% (-21.1 to 0.9) p=0.068

25.5% (-32.6～)

-17.6) p<0.0001

-23.8% (-31.1～)

-15.7) p<0.0001

270日目

アポB

-10.8% (-22.2 to 2.3) p=0.10

-11.3% (-20.6～)

-1.0) p=0.033

10.9% (-20.3 to -)

-0.6) p=0.040

トリグリセリド

-28.3% ( -40.5 ～ )

-13.6) p=0.0005

42.5% (CI -50.5 to -33.2) p<0.0001

-44.8% (-52.5～)

-35.9) p<0.0001

VLDL-C

-26.7% (-40.3 ～)

-10.1) p=0.0031

-43.2% (-51.7～)

p<0.0001

-43.5% (-52.0～)

p<0.0001

LDL-C

6.5% (-8.4 to 23.7)

p=0.041

-9.5% (-19.7 to 2.1) p=0.10

-5.4% (-16.2 to 6.7) p=0.36

非HDL-C

-4.1% (-15.2 to 8.5) p=0.51

-19.7% ( -27.2 ～ )

11.3) p<0.0001

-19.4% (-27.0～)

11.0) p<0.0001

ソルビンシランの忍容性は概して良好であり、3つの用量およびプラセボ群すべてにおいて有害事象の発生率は同程度であった。ベースラインから180日目までの肝脂肪の減少は、すべての用量群で認められた（100mg投与群で26.8％、400mg投与群で42.4％、800mg投与群で35.9％；すべてp<0.0001）。

著者結論

ソルビンシラン400mgは混合型脂質異常症患者のアポBを低下させ、一般に忍容性は良好であった。ソルビンシランが心血管系の転帰に及ぼす影響についてはまだ検討されていない。

コメント

LDL-Cのコントロールが良好であっても、混合型脂質異常症患者では、トリグリセリドに富むリポ蛋白や残存コレステロールの上昇に伴う心血管リスクが高いままである(1-3)。しかし、現在までのところ、トリグリセリドの上昇を標的とした治療法では、無作為臨床試験において心血管イベントの減少を示したものはほとんどなく、新たな治療法の必要性が強調されている。トリグリセリドを多く含むリポ蛋白の代謝を制御する重要な役割を果たすANGPTL3は、潜在的な標的として注目されており、遺伝学的研究によるエビデンスがその多くを裏付けている(4-7)。

ANGPTL3アンチセンスオリゴヌクレオチドであるvupanorsenの結果は、肝脂肪率の増加や肝アミノトランスフェラーゼの顕著な上昇により、肝の安全性が懸念され、開発中止に至った(8)が、RNA干渉を用いた別のアプローチでは、有望な結果が得られている(9)。これらの薬剤の最新のものであるソルビンシランは、ANGPTL3メッセンジャーRNAの肝翻訳を阻害するために開発され、ヒトを対象とした初期の研究では、混合型脂質異常症におけるすべてのアテローム性リポ蛋白の有意な減少を示した(10)。

本試験において、ソルビンシラン400mgは、アテローム性脂質およびリポ蛋白（アポB、トリグリセリド、非HDL-C、LDL-C）の持続的な低下をもたらし、忍容性も良好で、有害な肝安全性シグナルは認められなかった。これらの所見は、心血管リスクの高い混合型脂質異常症患者におけるソルビンシランのさらなる評価を支持するものである。

参考文献

  1. Nordestgaard BG.トリグリセリドに富むリポ蛋白とアテローム性動脈硬化性心血管疾患：疫学、遺伝学、生物学からの新たな洞察。Circ Res 2016;118:547-63.
  2. Langsted A, Madsen CM, Nordestgaard BG.心血管リスクに対する残留コレステロールの寄与。J Intern Med 2020;288:116-27.
  3. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. トリグリセリドに富むリポ蛋白とその残余物：代謝的洞察、アテローム性動脈硬化性心血管疾患における役割、および新たな治療戦略-欧州アテローム性動脈硬化学会のコンセンサスステートメント。欧州心臓J 2021;42:4791-806。
  4. Graham MJ, Lee RG, Brandt TA, et al. ANGPTL3アンチセンスオリゴヌクレオチドの心血管および代謝効果。N Engl J Med 2017;377: 222-32.

5 Stitziel NO, Khera AV, Wang X, et al. ANGPTL3の欠損と冠動脈疾患に対する予防。J Am Coll Cardiol 2017;69: 2054-63.

  1. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med 2014;371:32-41.
  2. 米国国立心肺血液研究所エクソームシークエンスプロジェクトのTGおよびHDLワーキンググループ。APOC3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。N Engl J Med 2014;371:22-31.
  3. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al.コレステロール高値のスタチン治療患者における非高比重リポ蛋白コレステロール値に対するブパノルセンの効果：TRANSLATE-TIMI 70。Circulation 2022; 145: 1377-86.
  4. Kosmas CE, Bousvarou MD, Tsamoulis D, et al. 脂質異常症管理における新規RNAベース治療法。Int J Mol Sci 2025; 26: 1026.
  5. ソルビンシランによるANGPTL3阻害の前臨床試験および初期ヒト試験における効果。J Am Coll Cardiol 2025; doi.org/10.1016/j.jacc.2025.03.005. .

キーワードソルビンシラン；ANGPTL3；アポリポ蛋白B；混合型脂質異常症