FOURIERからの洞察：肥満に関連する心血管リスク
2025年12月
エボロクマブによる治療は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有する肥満患者における心血管リスクを低下させた。
Kang YM, Giugliano RP, Keech AC, et al. 肥満関連心血管系リスクとPCSK9阻害の有用性。FOURIERによる事前規定解析。J Am Coll Cardiol 2025； doi.org/10.1016/j.jacc.2025.10.036.
研究概要
| 目的 |
FOURIER（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk）試験において、ベースラインの肥満度（BMI）によるエボロクマブの有効性を検討する。
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| 研究デザイン |
FOURIER試験は、無作為二重盲検プラセボ対照試験で、27,564人の安定したアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）患者（40〜85歳）を対象とした(1)。本報告はこの試験の事前に規定された解析について述べたものである。
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| 研究対象者 |
対象患者は、最適化された脂質低下療法を背景に、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値が70mg/dL以上、または非比重リポ蛋白コレステロール値が100mg/dL以上であることが条件とされた。合計で、ベースラインのBMI情報を有する27,500例が解析に組み入れられ、11,546例（42％）が過体重（BMI≧25-<30kg/m2）、10,942例（40％）が肥満（BMI≧30kg/m2）であった。
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| 主な研究変数 |
主要エンドポイントは主要有害心血管イベント（MACE）の4点複合、すなわち心血管死、心筋梗塞（MI）、脳卒中、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建術であった。主要な副次的エンドポイントは心血管死、心筋梗塞、脳卒中の3点複合MACEであった。
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| 方法 |
患者はBMIサブグループ別に、肥満なし（BMI<30kg/m2、n=16,558）、クラス1肥満（BMI 30～<35kg/m2、n=7,496）、クラス2または3肥満（BMI 35kg/m2以上、n=3,446）に分類された。有効性解析は、層別化Cox比例ハザードモデルを用いてintention-to-treat集団に対して行われた。BMIと心血管リスクとの関連は、ベースラインの臨床的特徴で調整した3年後のプラセボ群で検討された。主要評価項目および主要副次評価項目は、連続変数（BMIが30kg/m2を超える5単位上昇ごとにモデル化）およびカテゴリー変数（<30、30～<35、35kg/m2以上）の両方で考慮したBMIによって層別化したエボロクマブ群とプラセボ群で比較した。探索的解析では、無作為化治療群、BMI、高感度CRP（hs-CRP、<3 vs ≥3mg/Lに分類）の関連を評価した。
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| 主な結果 |
プラセボ群では、BMIの高値はMACEリスクの上昇と関連しており、ベースラインのBMIが30kg/m2を5単位上回るごとに、主要エンドポイントのリスクは11％、副次的エンドポイントのリスクは16％上昇した。
エボロクマブのLDL-C低下効果はBMIに関係なく同等であった。48週時点で、エボロクマブ投与によるLDL-Cのプラセボ調整最小二乗平均減少率は、BMI<30kg/m2の患者で60.8％であったのに対し、BMI≧30kg/m2の患者では56.3％であった。
エボロクマブによる治療は、BMI<30kg/m2および30-34.9kg/m2の患者において、主要エンドポイントの相対リスクをそれぞれ11％および14％低下させたが、BMIが最も高いカテゴリーの患者では相対リスクを29％低下させた。エボロクマブによる相対リスクの低下については、副次評価項目についても同様のパターンが認められた（BMIが最も低い2つのカテゴリーに属する患者では18％および16％であったのに対し、BMIが最も高いカテゴリーに属する患者では33％であった）（表1）。両エンドポイントとも、ベースラインのBMIが高いほど絶対的なリスク減少が大きくなる傾向がみられた（表1）。3年間の一次エンドポイントの予防に必要な治療回数（NNT）は、BMIが最も高い患者群で18回であった。
表1. BMIカテゴリーごとの一次および二次転帰のリスク
* 3年後のカプラン・マイヤー発生率 ARR 絶対リスク減少；CI 信頼区間；HR ハザード比
探索的解析では、BMIが30kg/m2以上でベースラインのhsCRPが>3mg/Lの患者では、エボロクマブ治療により主要エンドポイントのリスクが25％減少した。 |
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| 結論 | 肥満とASCVDを有する患者は、肥満のない患者と比較してMACEのリスクが高く、エボロクマブはこのリスクを減少させる。 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
コメント
このFOURIERのprespecified解析から、いくつかの重要な知見が得られた。第一に、プラセボ群のデータで示されたように、肥満患者は心血管イベントのリスクが高い。主要エンドポイントの発生率は、BMI≧35kg/m2の患者で18.2％であったのに対し、BMI<30kg/m2の患者では13.4％であった（表1）。さらに、連続モデル解析では、ベースラインのBMIが30kg/m2より5単位高くなるごとに、主要エンドポイントのリスクは11％増加した。第2に、エボロクマブはBMIに関係なくLDL-C値を低下させる効果は同等であったが、最もリスクの高いBMIの高いカテゴリー（35kg/m2以上）の患者では治療の臨床的有用性が高まることが示された。エボロクマブでは、主要エンドポイントの発生率は、BMI<30kg/m2のプラセボ群よりも低かった（それぞれ12.6％対13.4％）。第3に、探索的解析の結果、心血管系リスクの減少は、高い炎症性リスクを合併した肥満患者で強調されるようであった。
肥満患者におけるアンメット・クリニカル・ニーズを考えると、これらの知見は注目に値する。心血管系疾患は肥満者の主要な死因であり、全死亡の3分の2を占める(2)。肥満の蔓延がエスカレートし、1990年以来、世界中で高BMIによる心血管死が2倍以上に増加しており(3)、この課題に対処するための治療的アプローチが緊急に必要とされている。
肥満は、インスリン抵抗性、内皮機能障害、全身性炎症、脂質異常症、神経ホルモンの活性化など、相互に関連するさまざまな機序を通じて心代謝系に異常をもたらし、心血管リスクを増大させる(2,4)。また、PCSK9レベルの上昇が肥満と関連するという新たな証拠も出てきており、代謝機能障害と脂質調節の相互作用が強化されている(5,6)。
肥満と高炎症性リスクを合併した場合（どちらか一方の特徴を有する場合）、心血管系リスクがより低下することを示唆するエビデンスは、探索的解析の性質上、現在のところ仮説の域を出ていない。BMIとhsCRPの組み合わせによって、集中的な脂質低下療法からより大きな利益を得られる心血管リスクが残存している患者を同定できるかどうかは、さらなる研究が必要な重要な問題である。
参考文献
- Sabatine MS、Giugliano RP、Keech AC、他：心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017; 376: 1713-22.
- 肥満と心血管疾患：ESC臨床コンセンサス・ステートメント Euron Heart J 2024; doi.org/10.1093/eurheartj/ehae508.
- Lopez-Jimenez F, Di Cesare M, Powis J, et al. 心血管疾患の重さ：肥満に伴う世界的な心血管危機への対応。Global Heart 2025; doi.org/10.5334/gh.1451.
- Lopez-Jimenez F, Almahmeed W, Bays H, et al. 肥満と心血管疾患：メカニズム的洞察と管理戦略。世界心臓連盟と世界肥満連盟による共同ポジションペーパー。予防心臓病学のヨーロッパジャーナル2022;29（17）：2218-37。
- Ruscica M, Ferri N, Macchi C, et al. 肝脂肪蓄積は循環PCSK9と関連する。Ann Med 2016; 48: 384-91.
- Levenson AE, Shah AS, Khoury PR, et al. 肥満と2型糖尿病は、若年女性のPCSK9値上昇と関連している。Pediatr Diabetes 2017;18:755-60.
キーワード FOURIER、肥満、心血管リスク、エボロクマブ
