R3i社説

R3i社説は、R3i理事会のメンバーによって作成され、心血管リスクの残存という永続的な課題への対処に焦点を当てている。これらの論説は、トリグリセリドリッチリポ蛋白やリポ蛋白(a)などの脂質関連危険因子に関する新たな知見や治療戦略について、医療専門家を教育する役割を果たしている。

2025年4月
臨床試験におけるトリグリセリド値 ― 目標値をより高く設定すべきか？
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

数十年にわたる観察研究により、TGリッチリポ蛋白やその残渣の代用物質である血漿トリグリセリド（TG）の上昇と心血管リスクの上昇を関連づけるエビデンスが豊富に得られている(1)。さらに最近では、遺伝学的研究によって、TGリッチリポ蛋白がASCVDに関与している可能性が高いことが裏付けられた（1,2）。しかしながら、TGレベルの低下が心血管イベントの減少につながるかどうかという、エビデンスにおける重大なギャップが残っている。現在までのところ，REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial）(3)のみが，スタチン治療を含む最新のエビデンスに基づいた治療を背景に，イコサペントエチルの高用量投与によるTG値の低下から有意な心血管イベント抑制効果を示している。対照的に、他の2つの主要な試験-PROMINENT（Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes）とSTRENGTH（Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia）-では、TG値をそれぞれ26％と19％（コントロール補正後）低下させたにもかかわらず、中立であった(4,5)。背景となるスタチン治療の強さ、糖尿病患者の割合、残存炎症性リスクの程度など、これらの試験の患者集団のベースラインにおける特徴の違いについて多くのことが議論されているが(6)、各試験がスクリーニング時に中等度の高トリグリセリド血症患者を対象としていることを念頭に置くべきである。スクリーニング時のTG値はほぼ同等であった：REDUCE-ITでは1.5〜5.6mmol/L、PROMINENTとSTRENGTHでは2.0〜6.2mmol/Lであった(3-5)。

これらの相反するデータは不可解である。Nordestgaardによる最近の研究 他 (7)は、心血管リスクがTG値の範囲によって異なるかどうかを調べることによって、この難問に対する洞察を与えている。研究者らは、Copenhagen General Population Study（n=119,573）において、広範囲のTG値における心血管リスクを評価した。次に、ベースラインのTG値が2.3〜5.6mmol/Lの2つのコホート（Copenhagen General Population StudyおよびWomen’s Health Studyコホート、n=27,757）、PROMINENT試験、REDUCE-IT試験、STRENGTH試験の集団における心血管リスクと比較した。

TG値が0.3～11.2mmol/Lまで上昇することは、主要心血管系イベントのリスク上昇と関連するという明確なエビデンスが得られた。特に、基準値（TG<1.0mmol/L）と比較すると、TG値が7.0mmol/L以上の人は心血管イベントのリスクが2倍以上高かった（ハザード比2.03；95％信頼区間[CI] 1.66-2.53）。

Copenhagen General Population studyおよびWomen’s Health Studyコホートの中等度の高トリグリセリド血症患者において、心血管リスクは2.5～<3.0 mmol/Lの範囲では増加せず（ハザード比0.95、95％信頼区間0.87-1.04）、基準四分位群（<2.5 mmol/L）と比較すると、TG値が3.0～<3.6 mmol/Lでは4％（ハザード比1.04、95％信頼区間0.95-1.13）、3.6 mmol/L以上では13％（ハザード比1.13、95％信頼区間1.04-1.23）しか増加しなかった（5）。TG値が5.6mmol/Lを超えると、心血管リスクとの関連の強さが増加した。PROMINENT試験、REDUCE-IT試験、STRENGTH試験の集団から得られた結果は、これらの観察と一致しており、TG値が3.9、3.1、3.5mmol/Lを超えても心血管リスクはそれぞれ9％（ハザード比1.09、95％CI 1.00-1.19）しか上昇しなかった(7)。著者らは、これらの試験に一貫性がないのは、中等度の高トリグリセリド血症に伴う心血管系リスクの増加がわずかであることに関連している可能性を示唆した。これに対処するために、著者らは、膵炎の既往のある患者や過度のアルコール摂取のある患者は除外することを条件として、今後のTG低下療法の試験では、より広い範囲のTG値を登録対象として考慮することを提案した(7)。WattsとChan(8)は付随論説で、TG低下療法を試験する心血管系アウトカム試験においてTG値の上限を設けないことを提案したが、一般的にASCVDのリスクも高い多因子性カイロミクロン血症症候群の患者では膵炎を避ける必要性を認めた(9)。

これらの議論は、臨床開発中の新規の高トリグリセリド低下療法がいくつかある中で、非常に重要である。APOC3や ANGPTL3を標的としたRNAサイレンシング療法は、中等度や重度の高トリグリセリド血症において大きな有用性を示すエビデンスがあり、重要な焦点となっている(10-13)。これらの新規薬剤の心血管系アウトカム試験のデザインについては、まだ多くの議論がなされている。にもかかわらず、WattsとChan(8)は、プロザシランを用いた1つの試験（以前はARO-APOC3と呼ばれていた）の初期計画として、TG値が2〜10mmol/Lの二次予防患者（および非高比重リポ蛋白コレステロール［non-HDL-C］>2.6mmol/L）とTG値が2.8〜9.0mmol/Lの一次予防患者（non-HDL-C>、3.4mmol/L）が含まれていることを指摘しているが、試験デザインはまだ確定していない。しかし、プラセボ群の患者には急性膵炎のリスクがあるため、今後の試験でTG値の上限が10.0mmol/Lを超える可能性は低い。

どの程度のTGレベルで心血管系リスク（そして残存心血管系リスク）が上昇するかを明らかにすることは、ASCVD予防の重要な目標である。Nordestgaard博士らの報告は、新規のTG低下療法に関する今後の心血管アウトカム研究のデザインに間違いなく影響を与えるであろう。心血管系リスクにおけるTGリッチリポ蛋白とそのコレステロール負荷の役割を確認する上で依然として残るエビデンスのギャップを解決するための探求は、新たに続いている。

参考文献

  1. Nordestgaard BG。Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease.Insights from epidemiology, genetics, and biology, Circ Res 2016;118:547-63.
    2.Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society.Eur Heart J 2021; 42:4791-806。
    3.Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. 高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019; 380:11-22.
    4.Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. ペマフィブラートによるトリグリセリド低下による心血管リスク低下。N Engl J Med 2022; 387:1923-34.
    5.Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. 高用量オメガ3脂肪酸vsコーン油の心血管リスクの高い患者における主要有害心血管イベントに対する効果：STRENGTH無作為化臨床試験。jama 2020; 324:2268-80.
    6.Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Yamashita S, et al. PROMINENTの教訓とペマフィブラートの展望
    。Cardiovasc Diabetol 2024; 23:279.
    7.Nordestgaard AT, Pradhan AD, Everett BM, et al. 臨床試験におけるトリグリセリド範囲の拡大：治療の機会。Eur Heart J 2025; doi: 10.1093/eurheartj/ehaf074.
    8.ワッツGF、チャンDC。Reaching for the stars: a wider perspective for designing future cardiovascular outcome trials of triglyceride-lowering therapies.Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehae931.
    9.高トリグリセリド血症。Endocrinol Metab Clin North Am 2022; 51:539-55.
    10.Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. 心血管系リスクの高い患者における高トリグリセリド血症に対するオレザルセン。N Engl J Med 2024; 390:1770-80.
    11.混合型高脂血症に対するANGPTL3を標的としたRNAi治療薬ゾダシラン。N Engl J Med 2024; 391:913-25.
    12.APOC3 を標的とする RNAi 治療薬 Plozasiran による混合型高脂血症の治療。N Engl J Med 2024; 391:899-912。
    13.重症高トリグリセリド血症に対するプロザシラン（ARO-APOC3）：SHASTA-2無作為化臨床試験。JAMA Cardiol 2024; 9:620-30.