Editoriales R3i

Los editoriales de R3i, creados por miembros de la junta de R3i, se centran en abordar los retos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estos editoriales sirven para educar a los profesionales sanitarios sobre los nuevos conocimientos y estrategias terapéuticas relacionados con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína(a).

Abril 2025
¿Debería ser mayor el objetivo para los niveles de triglicéridos en los ensayos clínicos?
Prof. Peter Libby Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Existen numerosas pruebas procedentes de estudios observacionales realizados a lo largo de décadas que relacionan los triglicéridos (TG) plasmáticos elevados, un sustituto de las lipoproteínas ricas en TG y sus restos, con un mayor riesgo cardiovascular (1). Más recientemente, los estudios genéticos han respaldado el probable papel causal de las lipoproteínas ricas en TG en la ASCVD (1,2). Sin embargo, persiste una laguna crítica en la evidencia, es decir, si la reducción de los niveles de TG se traduce en una reducción de los eventos cardiovasculares. Hasta la fecha, sólo el ensayo REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial) (3) ha demostrado un beneficio cardiovascular significativo de la reducción de los niveles de TG con el tratamiento con dosis altas de icosapent etil, en un contexto de terapia contemporánea basada en la evidencia que incluye el tratamiento con estatinas. En cambio, otros dos ensayos importantes – PROMINENT (Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Outcomes by Reducing Triglycerides in Patients with Diabetes) y STRENGTH (Long-Term Outcomes Study to Assess Statin Residual Risk with Epanova in High Cardiovascular Risk Patients with Hypertriglyceridemia) – fueron neutros a pesar de reducir los niveles de TG en un 26% y un 19% (corregidos por el control), respectivamente (4,5). Aunque se ha hablado mucho de las diferencias en las características basales de las poblaciones de pacientes de estos ensayos, incluida la intensidad del tratamiento de base con estatinas, la proporción de diabetes mellitus y el grado de riesgo inflamatorio residual (6), debe tenerse en cuenta que cada ensayo se dirigió a pacientes con hipertrigliceridemia moderada en el momento del cribado. Los niveles de TG en el cribado eran en general comparables: 1,5 – 5,6 mmol/L en REDUCE-IT, y 2,0-6,2 mmol/L en PROMINENT y STRENGTH (3-5).

Estos datos contradictorios son desconcertantes. Un estudio reciente de Nordestgaard y otros (7) ofrece una visión de este enigma al investigar si el riesgo cardiovascular difiere según la gama de niveles de TG. Los investigadores evaluaron el riesgo cardiovascular en una amplia gama de niveles de TG en el Estudio de la Población General de Copenhague (n=119 573). A continuación, se comparó con el riesgo cardiovascular en dos cohortes con niveles basales de TG entre 2,3 y 5,6 mmol/L (el Estudio de Población General de Copenhague y las cohortes del Estudio de Salud de la Mujer, n=27.757), así como las poblaciones de los ensayos PROMINENT, REDUCE-IT y STRENGTH.

Había pruebas claras de que el aumento de los niveles de TG de 0,3 a 11,2 mmol/L se asociaba a un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares mayores. En particular, en comparación con la referencia (TG <1,0 mmol/L), los individuos con niveles de TG ≥7,0 mmol/L tenían un riesgo más de 2 veces superior de sufrir acontecimientos cardiovasculares (cociente de riesgos 2,03; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,66-2,53).

Entre los individuos de las cohortes del estudio de la Población General de Copenhague y del Estudio de la Salud de la Mujer con hipertrigliceridemia moderada, el riesgo cardiovascular no aumentó en el intervalo de 2,5 a <3,0 mmol/L (Hazard ratio 0,95, intervalo de confianza del 95% 0.87-1,04) y sólo aumentó un 4% en los niveles de TG de 3,0 a <3,6 mmol/L (Hazard ratio 1,04, IC 95% 0,95-1,13) y un 13% en los niveles de TG ≥ 3,6 mmol/L (Hazard ratio 1,13, IC 95% 1,04-1,23), en comparación con el cuartil de referencia (<2,5 mmol/L) (5). A niveles de TG superiores a 5,6 mmol/L, aumentaba la fuerza de la asociación con el riesgo cardiovascular. Los resultados de las poblaciones de los ensayos PROMINENT, REDUCE-IT y STRENGTH fueron coherentes con estas observaciones, y el riesgo cardiovascular sólo aumentó un 9% (Hazard ratio 1,09; IC del 95%: 1,00-1,19) con niveles de TG superiores a 3,9, 3,1 y 3,5 mmol/L, respectivamente (7). Los autores sugirieron que la falta de coherencia entre estos ensayos puede estar relacionada con un aumento sólo modesto del riesgo cardiovascular asociado a la hipertrigliceridemia moderada. Para solucionarlo, propusieron que los futuros ensayos de terapias reductoras de los TG consideraran una gama más amplia de niveles de TG para la inscripción, con la condición de excluir a los pacientes con antecedentes de pancreatitis o ingesta excesiva de alcohol (7). En un editorial adjunto, Watts y Chan (8) sugirieron que no se estableciera un límite superior para los niveles de TG en los estudios de resultados cardiovasculares en los que se probaran tratamientos hipotensores, pero reconocieron la necesidad de evitar la pancreatitis en los pacientes con síndrome de quilomicronemia multifactorial, que también suelen tener un mayor riesgo de ECVA (9).

Estos debates son muy relevantes, ya que se están desarrollando clínicamente varias terapias novedosas para reducir las TG. Las terapias de silenciamiento del ARN dirigidas a APOC3 o ANGPTL3 son un foco clave de interés, con pruebas de un beneficio sustancial en los contextos de hipertrigliceridemia moderada y grave (10-13). El diseño de los estudios de resultados cardiovasculares para estos nuevos agentes sigue siendo objeto de gran debate. A pesar de ello, Watts y Chan (8) señalaron que los planes iniciales de un ensayo con plozasiran (anteriormente denominado ARO-APOC3) incluyen a pacientes en prevención secundaria con niveles de TG entre 2 y 10 mmol/L (y colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad [colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad] >2,6 mmol/L) y a pacientes en prevención primaria con niveles de TG entre 2,8 y 9,0 mmol/L (colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad >3,4 mmol/L), aunque el diseño del ensayo aún no se ha finalizado. Sin embargo, es poco probable que los futuros ensayos superen un límite superior de niveles de TG de 10,0 mmol/L, debido al riesgo de pancreatitis aguda para los pacientes del grupo placebo.

Identificar a qué nivel de TG aumenta el riesgo cardiovascular -y el riesgo cardiovascular residual- es un objetivo importante para la prevención de la ASCVD. El informe de Nordestgaard y colaboradores repercutirá sin duda en el diseño de futuros estudios de resultados cardiovasculares para nuevos tratamientos reductores de los TG. La búsqueda para abordar la falta de pruebas que persiste para confirmar el papel de las lipoproteínas ricas en TG y su carga de colesterol en el riesgo cardiovascular continúa de nuevo.

Referencias

  1. Nordestgaard BG. Lipoproteínas ricas en triglicéridos y enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Insights from epidemiology, genetics, and biology, Circ Res 2016;118:547-63.
    2. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021; 42:4791-806.
    3. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etil para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019; 380:11-22.
    4. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Disminución de los triglicéridos con pemafibrato para reducir el riesgo cardiovascular. N Engl J Med 2022; 387:1923-34.
    5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Efecto de las altas dosis de ácidos grasos omega-3 frente al aceite de maíz sobre los principales acontecimientos cardiovasculares adversos en pacientes con alto riesgo cardiovascular: ensayo clínico aleatorizado STRENGTH. JAMA 2020; 324:2268-80.
    6. Fruchart JC, Fruchart-Najib J, Yamashita S, et al. Lecciones de PROMINENT y perspectivas
    para el pemafibrato. Cardiovasc Diabetol 2024; 23:279.
    7. Nordestgaard AT, Pradhan AD, Everett BM, et al. Ampliación del intervalo de triglicéridos en los ensayos clínicos: oportunidades terapéuticas. Eur Heart J 2025; doi: 10.1093/eurheartj/ehaf074.
    8. Watts GF, Chan DC. Alcanzar las estrellas: una perspectiva más amplia para diseñar futuros ensayos de resultados cardiovasculares de terapias para reducir los triglicéridos. Eur Heart J 2025; doi.org/10.1093/eurheartj/ehae931.
    9. Chait A. Hipertrigliceridemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2022; 51:539-55.
    10. Bergmark BA, Marston NA, Prohaska TA, et al. Olezarsen para la hipertrigliceridemia en pacientes con alto riesgo cardiovascular. N Engl J Med 2024; 390:1770-80.
    11. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, un ARNi terapéutico dirigido a ANGPTL3, para la hiperlipidemia mixta. N Engl J Med 2024; 391:913-25.
    12. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, un agente de ARN de interferencia dirigido a APOC3, para la hiperlipidemia mixta. N Engl J Med 2024; 391:899-912.
    13. Gaudet D, Pall D, Watts GF, et al. Plozasiran (ARO-APOC3) para la hipertrigliceridemia grave: ensayo clínico aleatorizado SHASTA-2. JAMA Cardiol 2024; 9:620-30.