R3i社説

R3i社説は、R3i理事会のメンバーによって作成され、心血管リスクの残存という永続的な課題への対処に焦点を当てている。これらの論説は、トリグリセリドリッチリポ蛋白やリポ蛋白(a)などの脂質関連危険因子に関する新たな知見や治療戦略について、医療専門家を教育する役割を果たしている。

最新エディトリアル

2026年3月
トリグリセリド低下療法の将来の試験に向けた教訓
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

何十年もの間、集団研究からのエビデンスは、より高いトリグリセリド（トリグリセリドリッチリポ蛋白およびレムナントコレステロールの高値を示す）と心血管リスクの増加とを関連づけてきた(1)。遺伝学的な研究もこの関係をさらに支持した(2)。これらのデータは、現代の予防的治療で管理されている高リスク患者において、上昇したトリグリセリドを低下させることが心血管イベントを減少させるかどうかを検証する契機となった。しかしながら、今日までの試験は概して期待外れであった(3-6)。REDUCE-IT試験は、高用量のイコサペント酸エチル（医薬品グレードのエイコサペンタエン酸製剤）による心血管イベントの有意な減少を示したが(7)、これは単なるトリグリセリドの低下ではなく、達成された血漿エイコサペンタエン酸の高値による効果に関連している可能性がある(8,9)。したがって、残余心血管リスクを低下させるために上昇したトリグリセリドを標的とするという前提は、依然として証明されていない。現在世界中で4人に1人以上が罹患している高トリグリセリド血症の負担が増大していることを考慮すると(10)、試験デザインに関する新たな考え方が緊急に必要とされている。

心筋梗塞（MI）で入院した患者のSWEDEHEARTレジストリからの最近の報告は、新たな洞察を提供している(11)。今月のLandmarkレポートで議論されているように、重要な目的の1つは、心血管の利益に必要とされるトリグリセリド低下の規模を調査し、どの患者が最も恩恵を受ける可能性があるかを定義することであった。この観察レジストリには、入院時および1年後の追跡調査時にトリグリセリドの測定を受けた51,719人のMI患者が含まれた。これらの患者は、これらの時点間におけるトリグリセリド値の変化量の四分位によって層別化された。このコホートはトリグリセリドを標的とした系統的な介入を受けていなかった。中央値5.6年の追跡期間中に、9008人（17%）の患者が主要心血管有害事象（MACE）を発症し、5148人（10%）が死亡し、3696人（7%）が非致死性MIを発症した。トリグリセリド低下が上位の四分位（0.6mmol/L以上）の患者は、MACEおよび全死因死亡の発生率が最も低かった。全体として、ベースラインのトリグリセリドで少なくとも1.0mmol/Lの低下（ベースラインから少なくとも46%の低下に相当）を達成した患者は、MACEのリスクが13%減少し、全死因死亡が9%減少し、非致死性MIが16%減少した。しかし、レジストリ内の患者のわずか27%（その大部分は上位の四分位に属していた）のみが、この規模のトリグリセリド低下を達成した(11)。

これらの知見は、トリグリセリド低下療法の過去の試験が有意な心血管の利益を示さなかった理由の説明となっている。第一に、試験集団のベースラインのトリグリセリドが保守的すぎ、ほとんどが1.7〜4.9mmol/Lの範囲であった(3-6)。第二に、治療によってトリグリセリドの有意なパーセント低下がもたらされたものの、絶対的な低下量は関連する生物学的変化を達成するには不十分であった。

したがって、将来の試験ではより高いトリグリセリド値の患者を確実に含め、より有効なトリグリセリド低下療法を検証すべきである。これらの重要なメッセージは、トリグリセリド仮説を検証する臨床アウトカム研究により高いトリグリセリド値の患者を含めるべきだとする以前の提言と一致している(12)。

RNAベースの治療法の登場により、将来は明るいように思われる。脂質代謝を調節する他の肝蛋白、特にアポリポ蛋白CIII（APOC3）またはアンジオポエチン様3蛋白（ANGPTL3）を標的とする多数の新規治療法が開発中である。混合型脂質異常症の設定における臨床試験では、50%を超える実質的なトリグリセリドの低下が示されており、ANGPTL3を標的とした治療法では70%にも達している(13-17)。さらに、他の好ましい脂質の変化が見られる可能性もある。APOC3を標的とした治療は主にトリグリセリドを低下させるが高比重リポ蛋白コレステロールも上昇させるのに対し、ANGPTL3を標的とした治療は、低比重リポ蛋白コレステロールの実質的な低下を含む、より広範な脂質調節を提供する(13-17)。ANGPTLファミリーの他のメンバー、特にANGPTL4(18)もパイプラインにある。

これらの新規RNA治療薬は、残余心血管リスクに対するトリグリセリド低下の妥当性を真に検証する手段となることが見込まれる。

参考文献

  1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791–806.
    2. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547–63.
    3. ACCORD Study Group; Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–74.
    4. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32:493–8.
    5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268–80.
    6. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34.
    7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11–22.
    8. Szarek M, Bhatt D, Miller M, et al. Eicosapentaenoic acid, arachidonic acid, and triglyceride levels mediate most of the benefit of icosapent ethyl in REDUCE-IT. Eur Heart J 2023; doi: 10.1093/eurheartj/ehad655.1309.
    9. Sherratt SCR, Mason RP, Libby P, Steg PG, Bhatt DL. Do patients benefit from omega-3 fatty acids? Cardiovasc Res 2024; 119:2884–901.
    10. Ballena-Caicedo J, Zuzunaga-Montoya FE, Loayza-Castro JA, et al. Global prevalence of dyslipidemias in the general adult population: a systematic review and meta-analysis. J Health Popul Nutr 2025; 44: 308.
    11. Schubert J, Hagström E, Westerbergh J, et al. Triglyceride reduction after MI and major adverse outcomes in SWEDEHEART—insights for future trials. Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag076.
    12. Nordestgaard AT, Pradhan AD, Everett BM, et al. Expanding the triglyceride range in clinical trials: therapeutic opportunities. Eur Heart J 2025;46:1835-48.
    13. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of vupanorsen on non–high-density lipoprotein cholesterol levels in statin-treated patients with elevated cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation 2022;145:1377–86.
    14. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024;391:913–25.
    15. Tardif J-C, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 2022;43:1401–12.
    16. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024;391:899–912.
    17. Gao Y, Bai Y, Mu X. Pang X. Efficacy and safety of small interfering RNA (siRNA) therapies for hypertriglyceridemia and mixed dyslipidemia: an updated systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2026;17:1736821. doi: 10.3389/fphar.2026.1736821
    18. Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Lancet 2025;405:1923-34.
  2. Key words: Triglycerides; clinical trials; residual cardiovascular risk; APOC3; ANGPTL3