Editoriales R3i

Los editoriales de R3i, creados por miembros de la junta de R3i, se centran en abordar los retos persistentes del riesgo cardiovascular residual. Estos editoriales sirven para educar a los profesionales sanitarios sobre los nuevos conocimientos y estrategias terapéuticas relacionados con los factores de riesgo lipídicos, como las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la lipoproteína(a).

Último editorial

Marzo 2026
Aprendizajes para ensayos futuros de tratamientos para reducir los triglicéridos
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco, Prof. Lale Tokgözoglu

Durante décadas, los datos provenientes de estudios poblacionales vincularon los valores más altos de triglicéridos (indicativos de mayores concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos y colesterol remanente) con un mayor riesgo cardiovascular (1). Los estudios genéticos reforzaron aún más esta relación (2). En conjunto, estos datos impulsaron la evaluación de si la reducción de los triglicéridos elevados podría disminuir los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tratados con las terapias preventivas contemporáneas. Sin embargo, los ensayos realizados hasta la fecha han sido en gran medida decepcionantes (3-6). El estudio REDUCE-IT demostró una reducción significativa de los episodios cardiovasculares con dosis altas de etilo de icosapento (una formulación de grado farmacéutico del ácido eicosapentaenoico) (7), aunque este efecto podría estar relacionado con los elevados niveles plasmáticos de ácido eicosapentaenoico alcanzados, más que únicamente con la reducción de triglicéridos (8,9). Por lo tanto, la premisa de que la reducción de los triglicéridos elevados disminuye el riesgo cardiovascular residual sigue sin demostrarse. Dada la creciente carga de la hipertrigliceridemia —que actualmente afecta a más de una de cada cuatro personas en todo el mundo (10)—, resulta urgente replantear el diseño de los ensayos clínicos.

Un informe reciente del registro SWEDEHEART sobre pacientes hospitalizados por infarto de miocardio (IM) aporta nuevas apreciaciones (11). Como se analiza en el Estudio de referencia de este mes, uno de los objetivos principales fue investigar la magnitud de la reducción de los triglicéridos necesaria para obtener un beneficio cardiovascular, con el fin de definir qué pacientes podrían beneficiarse más. Este registro observacional incluyó a 51 719 pacientes con IM que tenían mediciones de triglicéridos al ingreso y al año de seguimiento. Estos pacientes se estratificaron según cuartiles de cambio en los valores de triglicéridos entre estos dos momentos. La cohorte no recibió una intervención sistemática dirigida a reducir los triglicéridos. Durante una mediana de seguimiento de 5.6 años, 9008 pacientes (17%) presentaron un episodio cardiovascular mayor (MACE), 5148 (10%) murieron y 3696 (7%) tuvieron un IM no mortal. Los pacientes en el cuartil superior de reducción de triglicéridos (≥0.6 mmol/l) presentaron las tasas más bajas de MACE y de mortalidad por cualquier causa. En general, los pacientes que lograron una reducción de al menos 1.0 mmol/l respecto de los triglicéridos basales (equivalente a una disminución de al menos el 46% respecto del valor basal) presentaron una reducción del 13% en el riesgo de MACE, del 9% en la mortalidad por cualquier causa y del 16% en el IM no mortal. Sin embargo, solo el 27% de los pacientes del registro —la mayoría de ellos en el cuartil superior— alcanzaron esta magnitud de reducción de triglicéridos (11).

Estos hallazgos ofrecen posibles explicaciones de por qué los ensayos previos de tratamientos para reducir los triglicéridos no demostraron un beneficio cardiovascular significativo. En primer lugar, los triglicéridos basales de las poblaciones de los ensayos fueron demasiado conservadores, en su mayoría dentro del rango de 1.7–4.9 mmol/l (3-6). En segundo lugar, aunque los tratamientos produjeron reducciones porcentuales significativas de los triglicéridos, las reducciones absolutas fueron insuficientes para generar cambios biológicos relevantes.

Por lo tanto, los ensayos futuros deberían garantizar la inclusión de pacientes con valores más elevados de triglicéridos y evaluar tratamientos más eficaces para reducirlos. Estas conclusiones claves coinciden con demandas previas de incluir pacientes con concentraciones más altas de triglicéridos en estudios de resultados clínicos destinados a poner a prueba la hipótesis de los triglicéridos (12).

Con el advenimiento de los tratamientos con ARN, el futuro parece prometedor. Se encuentra en desarrollo una serie de tratamientos nuevos que actúan sobre otras proteínas hepáticas que regulan el metabolismo lipídico, en particular la apolipoproteína CIII (APOC3) o la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3). Ensayos clínicos en el contexto de dislipidemia mixta han mostrado reducciones sustanciales de los triglicéridos, superiores al 50% e incluso al 70% en el caso de los tratamientos que actúan sobre ANGPTL3 (13-17). Además, podrían producirse otros cambios lipídicos favorables: los tratamientos dirigidos a APOC3 reducen principalmente los triglicéridos, pero también aumentan el colesterol de lipoproteínas de alta densidad, mientras que los dirigidos a ANGPTL3 ofrecen una modulación lipídica más amplia, que incluye reducciones importantes del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (13-17). Otras proteínas de la familia ANGPTL, en particular ANGPTL4 (18), también se encuentran en desarrollo.

Estos tratamientos novedosos basados en ARN prometen ofrecer una prueba más definitiva de la relevancia de la reducción de los triglicéridos en el riesgo cardiovascular residual.

Referencias

  1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies-a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791–806.
    2. Nordestgaard BG. Triglyceride-rich lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from epidemiology, genetics, and biology. Circ Res 2016;118:547–63.
    3. ACCORD Study Group; Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–74.
    4. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32:493–8.
    5. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268–80.
    6. Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923-34.
    7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11–22.
    8. Szarek M, Bhatt D, Miller M, et al. Eicosapentaenoic acid, arachidonic acid, and triglyceride levels mediate most of the benefit of icosapent ethyl in REDUCE-IT. Eur Heart J 2023; doi: 10.1093/eurheartj/ehad655.1309.
    9. Sherratt SCR, Mason RP, Libby P, Steg PG, Bhatt DL. Do patients benefit from omega-3 fatty acids? Cardiovasc Res 2024; 119:2884–901.
    10. Ballena-Caicedo J, Zuzunaga-Montoya FE, Loayza-Castro JA, et al. Global prevalence of dyslipidemias in the general adult population: a systematic review and meta-analysis. J Health Popul Nutr 2025; 44: 308.
    11. Schubert J, Hagström E, Westerbergh J, et al. Triglyceride reduction after MI and major adverse outcomes in SWEDEHEART—insights for future trials. Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag076.
    12. Nordestgaard AT, Pradhan AD, Everett BM, et al. Expanding the triglyceride range in clinical trials: therapeutic opportunities. Eur Heart J 2025;46:1835-48.
    13. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of vupanorsen on non–high-density lipoprotein cholesterol levels in statin-treated patients with elevated cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation 2022;145:1377–86.
    14. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024;391:913–25.
    15. Tardif J-C, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 2022;43:1401–12.
    16. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024;391:899–912.
    17. Gao Y, Bai Y, Mu X. Pang X. Efficacy and safety of small interfering RNA (siRNA) therapies for hypertriglyceridemia and mixed dyslipidemia: an updated systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2026;17:1736821. doi: 10.3389/fphar.2026.1736821
    18. Cummings BB, Joing MP, Bouchard PR, et al. Safety and efficacy of a novel ANGPTL4 inhibitory antibody for lipid lowering: results from phase 1 and phase 1b/2a clinical studies. Lancet 2025;405:1923-34.
  2. Palabras claves: triglicéridos; ensayos clínicos; riesgo cardiovascular residual; APOC3; ANGPTL3