R3i社説

中性脂肪の上昇とプラークの進行が関連する新たな研究結果
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

遺伝学的研究により、トリグリセリド（トリグリセリドに富むリポ蛋白およびその残基のマーカー）の上昇がアテローム性動脈硬化性心血管系疾患の原因であることが示されている。1,2.しかし、低比重リポ蛋白コレステロール(LDL-C)で証明されたように、達成されたトリグリセリドとアテローム性動脈硬化プラークの進行との関係を示す決定的な証拠はない。 3が欠けている。その結果、今月のフォーカス記事は 4LDL-C値がコントロールされている患者であっても、治療中のトリグリセリド値、特に200mg/dl（2.3mmol/L）以上が冠動脈プラークの進行と関連することを示した最初の研究は、最も重要である。重要なことは、アテロームの進行はLDL-C値よりもむしろ、すべてのアテローム性アポリポ蛋白（apo）Bリポ蛋白を代表する非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）値と密接に関連していたことである。実際、達成された非HDL-C値とトリグリセリド値の低値は、心血管リスクの広範なカテゴリーにわたってプラークの退縮と関連することが示された。

心血管リスクを残存させる主な要因を明らかにすることは、臨床医にとって長い間 “聖杯 “とみなされてきた。脂質異常症が心血管疾患の主要な危険因子の1つであると認識されていることから，このリスクに対する脂質関連の寄与因子にかなりの焦点が当てられてきた。画期的な世界的症例対照研究であるINTERHEART研究において、脂質異常症（apoB100：apoA-Iリポ蛋白比の上昇として定義される）は、世界的に心筋梗塞のリスクを説明する重要な危険因子の一つであった。 5.これらの発見は、アポBリポ蛋白（LDL-Cやトリグリセリドを含む）およびアポAリポ蛋白（HDLに含まれる）を標的とした臨床試験の活発化を引き起こした。HDLを標的とした治療法（ナイアシン、トルセトラピブ、ダルセトラピブ、そして最近ではエバセトラピブを含む）の失敗により、LDL-C以外のアポBを標的としたアプローチへの扉が開かれた。しかし、これらのアプローチに関する試験でさえ、今のところ決定的なものはない。例えば、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes（ACCORD）試験では、2型糖尿病におけるシンバスタチンによるLDL-C値の良好なコントロールを背景に、フェノフィブラートによるベネフィットの欠如が示されたが、ベースライン時にトリグリセリド上昇とHDL-C低下（アテローム性脂質異常症）の両方を有する患者におけるサブグループ解析ではベネフィットが示された。 6.この所見は、この脂質異常症患者を対象としたフィブラート臨床試験の事後メタアナリシスでも確認された。 7.ACCORD試験全体において有益性が認められなかったのは、ベースラインのトリグリセリド値が低すぎた（1.83mmol/Lまたは162mg/dl）ためと考えられる。このことはPuriらによる以下の研究でも支持されている。 4によると、トリグリセライドが200mg/dl（2.3mmol/L）を超える患者では冠動脈疾患の進行が確立しており、このグループはトリグリセライドの上昇を標的とした介入が最も有効である可能性が高い。

冠動脈の進行はLDL-C値よりもnon-HDL-C値と密接に関係しているという今月のFocus論文のもう一つの重要な所見は、残存リスク低減イニシアチブ（Residual Risk Reduction Initiative）によって提案されたものを含む最近のガイダンスを支持するものである。8特にスタチン治療を受けている患者では、non-HDL-Cを目標値として使用することを推奨している。実際，定義上，non-HDL-CはLDL-Cを含むすべてのアテローム性apoBリポ蛋白を包含するため，トリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の上昇をより効果的に説明することができる。

しかし、脂質以外の因子も心血管リスクの残存に関係している可能性がある。アテローム性動脈硬化症の慢性炎症性という性質から、炎症の役割についてはかなりの議論がなされてきた。 9.Targeting Inflammation Using Salsalate in Cardiovascular Disease（TINSAL-CVD）試験で観察された有益性の欠如は、この可能性を否定するものではない。 11.実際、この研究に付随する論説では、次のように述べている。 11 これには、確立した冠動脈疾患を有する患者における最良のエビデンスに基づいた治療において、有意な治療効果を示すことが困難であることや、抗炎症作用の基礎となる機序など、多くの理由があることが示唆された。現在進行中の2つの主要な前向き研究の結果を待って、残存する心血管リスクを標的とした抗炎症療法の役割を評価したい。

参考文献

  1. Do R, Willer CJ, Schmidt EM et al.血漿トリグリセリドと冠動脈疾患リスクに関連する共通バリアント。Nat Genet 2013;45:1345-52.
    2. 虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    3. Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al.冠動脈疾患の進行に対する2つの集中的スタチンレジメンの効果。N Engl J Med 2011;365:2078-87.
    4. Puri R、Nissen SE、Shao Mら、非HDLコレステロールとトリグリセリド。冠動脈アテロームの進行と臨床イベントへの示唆。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307601.
    5. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. 52カ国における心筋梗塞に関連する潜在的に修正可能な危険因子の影響（INTERHEART研究）：症例対照研究。Lancet 2004;364:937-52.
    6. 2型糖尿病における脂質併用療法の効果。N Engl J Med.2010;362:1563-74.
    7. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med 2010;363:692-4.
    8. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: What have we learned?Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    9. リドカーPM。残存炎症性リスク：アテローム性動脈硬化予防コインの裏側に対処する。Eur Heart J 2016;37:1720-2.
    10. Hauser TH、Salastekar N、Schaefer EJら、サルサレートによる炎症標的化の効果：スタチン使用過体重・肥満患者における冠動脈プラークの進行に対するTINSAL-CVD無作為化臨床試験。JAMA Cardiol 2016;1:413-23.
    11.リドカーPM。有益な中立的研究は重要である-心血管疾患におけるサルサレートによる炎症標的化試験（TINSAL-CVD）が注目に値する理由。JAMA Cardiol 2016;1:423-4.