R3i社説

未来への回帰：トリグリセリド再考
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

トリグリセリドの上昇が原因となる危険因子であるかどうかについては、これまで多くの議論がなされてきた。しかし、最近、それを支持する強力な証拠が増えている。今月のLandmarkの記事は、この話を補足するものである。

ベザフィブラート心筋梗塞予防（BIP）試験は、高リスク患者の心血管イベント予防におけるベザフィブラートの有効性を評価するためにデザインされた大規模無作為アウトカム試験である。試験終了時の結果では、主要アウトカム（致死的心筋梗塞および非致死的心筋梗塞と突然死の複合）においてベザフィブラートによる有意な有効性は示されなかった。 1.今月掲載された報告書は、BIP試験のためにスクリーニングされた15,355人の患者の22年間の死亡率データを記述している。 2.死亡はNational Registryのデータによって検証された。その結果、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）濃度とは無関係に、空腹時トリグリセリド値が高くなるにつれて全死亡リスクが段階的に上昇することが示された。空腹時トリグリセライドの自然対数が1単位増加するごとに、全死亡率は26％増加した。さらに、現在のヨーロッパの脂質異常症ガイドラインで望ましいとされている空腹時トリグリセリド値（すなわち、<150mg/dl）の患者でさえも、死亡率が26％増加した。 3重症の高トリグリセリド血症患者（ 500mg/dl）の生存率はわずか25％であった。重度の高トリグリセリド血症（>500mg/dl）の患者の生存率はわずか25％であったが、それ以下のレベル（<100mg/dl）の患者では生存率が高かった（41％）。

これらの知見は、中性脂肪の因果関係に関する2つの重要な疑問に関する証拠を追加するものである。第一に、空腹時トリグリセリドが中等度に上昇した場合でも心血管イベントおよび全死因死亡のリスクを増加させることが示され、アテローム性動脈硬化性血管疾患におけるトリグリセリドの因果的役割を示す観察研究および遺伝学的研究の裏付けとなった。 4-6.しかし、これらのデータの限界も認めなければならない。オリジナルの研究は、脂質異常症管理における標準治療が現在の診療とは異なっていた時代に行われたものである。実際、>、登録時には90％の患者が脂質修飾療法を受けていなかった。

次の主要な疑問は、上昇したトリグリセリドを標的とすることで、特に高リスク患者において心血管系の転帰が減少するかどうかである。このBIPの22回の追跡調査から得られた、中性脂肪が低いほど生存率が高いというエビデンスは心強いものではあるが、決定的なものではない。この疑問に対する明確な答えを得るためには、現在進行中のオメガ-3脂肪酸を用いたアウトカム研究（REDUCE-ITとSTRENGTH）の結果を待つ必要がある。さらに、新規の選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αモジュレーターであるペムフィブラートなどの他の新規治療法も有益である可能性がある。 7-9.

この画期的な報告書は、臨床転帰を改善するための将来の標的として、中性脂肪をより真剣に考慮すべきであるという証拠を追加する、重要な研究について述べている。この前提は、中性脂肪の上昇が典型的な特徴である糖尿病のパンデミック（世界的大流行）に照らしても、極めてトピカルなものである。>実際、米国では、NHANES（National Health and Nutrition Examination Survey：国民健康栄養調査）のデータから、トリグリセリドが上昇傾向にあることが示されている。 10.また、現在の管理手法がこの問題に適切に対処できていないことも明らかである。 11.

これらのエビデンスを総合すると，将来のガイドラインにおいて中性脂肪上昇の管理を真剣に検討すべきであり，この見解はResidual Risk Reduction Initiativeによって明確に共有されている。パズルの欠けている部分は、現在の標準治療を背景に、中性脂肪上昇を標的とすることで心血管イベントが減少するかどうかである。この点については，現在進行中であり，また予定されている，最新の標準治療による脂質管理を受けている患者を対象とした試験の結果を待ち望んでいる。

参考文献

  1. HDLコレステロールの上昇とトリグリセリドの減少による二次予防
    冠動脈疾患患者における。Circulation 2000;102:21-7.
    2. KlempfnerR、Erez A、Zekry Sagit B、Goldenberg I、Fisma E、Kopel E、Shlomo N、Israel A、Tenenbaum A。トリグリセリド値の上昇は、確立した冠動脈性心疾患患者における全死因死亡率の上昇と独立して関連している。Bezafibrate Infarction Prevention Study and Registryの22年間の追跡調査。Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016;9:100-8.
    3. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, Agewall S, Alegria E, Chapman MJ, Durrington P, Erdine S, Halcox J, Hobbs R, Kjekshus J, Filardi PP, Riccardi G, Storey RF, Wood D.脂質異常症管理のためのESC/EASガイドライン：欧州心臓病学会（ESC）と欧州動脈硬化学会（EAS）の脂質異常症管理タスクフォース。Eur Heart J 2011;32:1769-818.
    4. Nordestgaard BG.トリグリセリドに富むリポ蛋白とアテローム性動脈硬化性心血管疾患：疫学、遺伝学、生物学からの新たな洞察。Circ Res 2016;118:547-63.
    5. Do R, Willer CJ, Schmidt EM et al.血漿トリグリセリドと冠動脈疾患リスクに関連する共通バリアント。Nat Genet 2013;45:1345-52.
    6. Do R, Stitziel NO, Won HH et al. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction.Nature 2015; 518: 102-6.
    7. 高トリグリセリド血症でスタチン服用中の高リスク患者におけるAMR101の心血管イベント抑制能を評価する試験。主要目的は、1日4gのAMR101の最初の主要な心血管イベントの発生を予防する効果を評価することである。(REDUCE-IT）。ClinicalTrials.gov識別子：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361#.
    8. 高トリグリセリド血症を有する高CVリスク患者におけるエパノバによるSTatin残存リスク低減を評価するアウトカム試験（STRENGTH）。ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02104817. https://clinicaltrials.gov/show/NCT02104817
    9. 高トリグリセリド・低HDL-Cの糖尿病患者における心臓病予防を検討する画期的な臨床試験「PROMINENT」http://www.bizjournals.com/prnewswire/press_releases/2016/01/12/CL94522。
    10. Carroll MD, Kit BK, Lacher DA, Shero ST, Mussolino ME.米国成人における脂質とリポ蛋白の傾向、1988-2010年。JAMA.2012;308:1545-54.
    11. 高トリグリセリド血症患者におけるスタチン治療が低比重リポ蛋白コレステロールとトリグリセリド値に及ぼす影響に関するVOYAGERメタアナリシス。 Am J Cardiol 2016[Epub ahead of print].