R3i社説

残存血管リスクへの対応：薬物療法を超えて
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

エビデンスに基づく脂質目標を達成したスタチン治療患者における残存血管リスクの軽減は、Residual Risk Initiative（R3i）の現在進行中のミッションである。スタチンに新規の脂質改善薬を追加することによって残存大血管リスクを減少させることに多くの注目が集まっている。IMPROVE-ITにおけるエゼチミブによる低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の追加的低下の役割を超えて 1そして、PCSK9モノクローナル抗体療法を用いた臨床試験の探索的解析から得られた有望な予備的所見 2,3しかし、他の臨床試験の結果はやや期待外れであった。

腸内細菌叢：残存血管リスクの一因か？
今月のフォーカス記事は、この問題に対する新しいアプローチとして、腸内細菌叢を標的とすることを提案している。宿主と微生物との相互作用が免疫および代謝経路の制御に関与していることを示す機構論的研究により、心血管疾患の発症に腸内細菌叢が関与しているという新たな証拠が示されている。 4.腸内細菌叢のアンバランスは、アテローム性動脈硬化症に対する感受性に直接影響する細胞プロセスに影響を及ぼす可能性が示唆されている。例えば、特定の細菌産物のレベルが上昇すると、低グレードの慢性炎症が誘発され、アテローム形成の素因となり、インスリン感受性や脂質経路にも影響を及ぼす可能性がある。 5,6.したがって、腸内細菌叢は脂質およびリポ蛋白質レベルの新たな一因となる可能性がある。

傅と同僚 7 オランダのLifeLines-DEEP一般集団コホートの893人を対象に、宿主ゲノム、腸内細菌叢、肥満度（BMI）、血中脂質の系統的解析を行った。微生物データの複雑な特徴を考慮した関連解析のための2分割モデルを用いて、腸内細菌叢の組成は、年齢、性別、宿主の遺伝とは無関係に、トリグリセリドの変動の最大6％、高密度リポ蛋白（HDL）の変動の最大4％を説明できることが示された。さらに、この結果は交絡によるものではなく、BMIをリスクモデルに含めても、腸内細菌叢は依然としてトリグリセリドとHDLの血漿レベルに有意に寄与していた。

腸内細菌叢を標的とすることで、薬物療法の効果を超えて、残存血管リスクに対処する新たなアプローチが可能になるのではないか？1つのアプローチとして、腸内細菌叢に影響を与えることが知られている食事介入が考えられる。抗菌薬やプロバイオティクスの使用も可能性があるかどうか検討する必要がある。ヒトにおける腸内細菌叢のメカニズム研究も必要である。

食事と生活習慣も忘れずに
今月取り上げられた2つの研究結果によると、生活習慣、特に食事介入は、残存する微小血管リスクに対抗する上で重要な役割を果たす可能性がある。糖尿病予防プログラム（DPP）アウトカム研究では、糖尿病発症リスクの高い2,776人の被験者を15年間追跡し、糖尿病予防の重要性を示した。 8.重要なことは，微小血管合併症の有病率は，糖尿病を発症しなかった患者では発症した患者よりも28％低かったことである。微小血管合併症の管理には多額の費用がかかり、それは重症度が進行するにつれて増加することを考えると、これらの所見は、心代謝性疾患とそれに関連する血管合併症を予防するための重要な要素として、生活習慣への介入の重要性を明確に示している。

さらに、PREDIMED試験から、地中海食は高リスク患者の大血管イベントを減少させる有益な効果があるだけでなく、エクストラバージンオリーブオイルを添加すると、高齢の2型糖尿病患者の網膜症発症を減少させる有益性があるという新たな知見が得られている。 9,10.このPREDIMEDコホートでは、中央値6年間の追跡期間中、地中海食にエクストラバージンオリーブオイルを加えた食事は、対照の低脂肪食と比較して糖尿病網膜症のリスクを43％減少させた。さらに、ミックスナッツを加えた地中海食でも糖尿病網膜症のリスクが38％減少したが、この効果は統計学的に有意ではなかった。しかし、いずれの介入も糖尿病性腎症には影響を及ぼさなかった。ポストホック分析に固有の典型的な限界はあるが、本研究で得られた知見は、糖尿病患者における残存微小血管リスクを減少させるための追加的介入として食事プロフィールを考慮することを支持するものである。

結論として、今月の特集は、残存血管リスクを軽減するために、薬物療法以外の介入を考慮すべきことを説いている。腸内細菌叢が、肥満度とは無関係に、血漿中のトリグリセリドやHDLコレステロールの変動に寄与しているというエビデンスがあることから、腸内細菌叢は潜在的な標的である。さらに、ライフスタイル、特に地中海食は、糖尿病に関連した微小血管の転帰、特に糖尿病性網膜症を減少させる潜在的価値がある。これらの知見を総合すると，心血管および微小血管リスクの残存という現在進行中の課題に対処する上で，公衆衛生上重要な意味を持つ。

参考文献

  1. Cannon CP、Blazing MA、Giugliano RPら、急性冠症候群後のスタチン療法にエゼチミブを追加。N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    2. Sabatine MS、Giugliano RP、Wiviott SDら、脂質と心血管イベントの減少におけるエボロクマブの有効性と安全性。N Engl J Med 2015;372:1500-9.
    3. Robinson JG、Farnier M、Krempf Mら、脂質と心血管イベントの減少におけるアリロクマブの有効性と安全性。N Engl J Med 2015;372:1489-99.
    4.Tremaroli V, Bäckhed F. 腸内細菌叢と宿主代謝の機能的相互作用。
    Nature.2012;489:242-9..
    5. Karlsson FH, Tremaroli V, Nookaew I et al. ヨーロッパ人女性の正常、糖尿病性グルコースコントロール障害、糖尿病性グルコースコントロール障害における腸内メタゲノム。Nature 2013;498:99-103.
    6. Kau AL, Ahern PP, Griffin NW et al. ヒトの栄養、腸内マイクロバイオーム、免疫システム：未来を描く。Nature.2012;474:327-36.
    7. Fu J, Bonder MJ, Cenit MC et al. 腸内マイクロバイオームは血中脂質の変動のかなりの割合に寄与している。Circ Res 2015; DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306807.
    8. 糖尿病予防プログラム研究グループ。生活習慣介入またはメトホルミンの糖尿病発症および微小血管合併症に対する15年間の追跡による長期効果：糖尿病予防プログラムアウトカム研究。Lancet Diabetes Endocrinol 2015; Published Online September 14, 2015.
    9. Estruch R、Ros E、Salas-Salvado Jら、PREDIMED Study Investigators。地中海食による心血管疾患の一次予防。N Engl J Med 2013;368:1279-90.
    10.Diaz-Lopez A, Babio N, Mart?nez-Gonzalez MA et al. 地中海食、網膜症、腎症、微小血管糖尿病合併症：無作為化試験の事後分析。Diabetes Care 2015; Epub ahead of print.