R3i社説

オメガ3脂肪酸の難問
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

オメガ3脂肪酸は、ここ2、3年で再び注目を集めている。これは、REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial：イコサペントエチルによる心血管イベント抑制試験）という画期的な試験によるところが大きく、この試験では、トリグリセリド（TG）が高めの人では、主要有害心血管イベント（MACE）が25％減少し、MACE全体を考慮すると、相対リスクはさらに低下することが示された。 1,2 しかし、STRENGTH試験（高トリグリセリド血症を有する高CVリスク患者を対象としたエパノバによるSTatin残存リスク低減を評価する試験）の早期終了という、雲行きの怪しさもある。STRENGTH試験の中止は、独立データモニタリング委員会の勧告に基づくもので、患者へのベネフィットを実証する見込みがないためである。現在、公表されている情報はプレスリリースのみである、 3この難問を解くのに役立つかもしれない、2つの研究の背景を考えることは有益である。

REDUCE-ITとSTRENGTHはいずれも、心血管イベントの既往があるか、糖尿病およびその他の心血管危険因子を有し、TG値が上昇し、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）がコントロールされている、心血管リスクが高～非常に高い患者を対象として実施された。脂質の組み入れ基準は概ね同様であった。REDUCE-ITでは、患者は空腹時TGが150mg/dL以上（その後、>200mg/dLに修正された）、<500mg/dLであることが要求された。STRENGTHでは、TG≧180〜<500mg/dL、高比重リポ蛋白コレステロール<42mg/dL（男性）または<47mg/dL（女性）、LDL-C値がコントロールされていること（スタチン±エゼチミブ服用）を組み入れ基準とした。 4

オメガ3脂肪酸の総投与量はほぼ同様であったが、その成分は2つの試験で異なっていた。REDUCE-ITでは4g/日のエイコサペンタエン酸（EPA）エチルエステルのレジメンが用いられたが、STRENGTHではEPAとドコサヘキサエン酸（DHA）の混合エチルエステルであるEpanova 4g/日（1gカプセルあたり0.465gのEPAと0.375gのDHAを含有）が治験薬として用いられた。そのため、実際のEPAの1日摂取量は、STRENGTHの方がREDUCE-ITよりも少なかった（50％未満）。2つの研究では、プラセボの選択も異なっていた。REDUCE-ITではプラセボとしてミネラルオイルが使用されたが、STRENGTHではプラセボはコーンオイルであった。このことは、REDUCE-ITにおける鉱油プラセボの効果に関する議論を考えると、両試験の異なる結果を説明する上で何らかの関連があるかもしれない。注目すべきは、この試験のプラセボ群では、C反応性蛋白がベースラインから32％増加し、LDL-Cが11.5％増加したことである。現在、STRENGTHからの情報は得られていない。

REDUCE-ITに先立ち、海洋性オメガ3脂肪酸の心血管系への有益性の可能性について論争が巻き起こっていた。2018年、10件の研究データを集約したメタアナリシスは、「オメガ3脂肪酸は、致死的または非致死的冠動脈性心疾患や主要な血管イベントと有意な関連はない」と結論づけたが、これは、REDUCE-ITよりも大幅に低い0.226-1.8g/日の用量範囲に基づいていた。 1,5昨年、13の研究（REDUCE-ITを含む）の別のメタアナリシスがこの問題を再検討した。6 この解析では、海洋性オメガ-3脂肪酸が心血管イベントのリスクを有意に減少させる（全体の相対リスク減少12％、p<0.001）と結論づけられた。この所見の有意性は、REDUCE-ITを除外した後でも持続した（全体の相対リスク減少8％、p=0.02）。さらに、リスクの減少はオメガ3脂肪酸の投与量に直線的に関連しているように思われた。

しかし、この心血管系への有益性は、部分的にはTG低下以外の効果に起因している可能性があることを念頭に置くことが重要である。REDUCE-ITから得られた2つのエビデンスがこれを裏付けている。第一に、REDUCE-ITにおけるTG低下の大きさ（ベースラインから1年後までの減少の中央値18.3％、39.0mg/dL）は、心血管ベネフィットに基づく期待値よりも小さかったことである。 7オメガ3脂肪酸の薬理学に関する現在の知見に基づけば、これらの非脂質作用の候補としては、抗炎症作用、抗不整脈作用、抗血栓作用などが考えられる。8

STRENGTHの結果がない以上、これらの説明は推測の域を出ない。臨床医は、自分なりの結論を出すために、STRENGTHのデータの公表を心待ちにしていることだろう。

参考文献

  1. Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他、高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
    2. Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他：総虚血イベントに対するイコサペントエチルの効果：REDUCE-ITより。J Am Coll Cardiol 2019;73:2791-802.
    3. 混合型脂質異常症を対象とした Epanova の第 III 相 STRENGTH 試験の最新情報。プレスリリース 2020年1月13日 https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-strength-trial-for-epanova-in-mixed-dyslipidaemia-13012020.html
    4. Nicholls SJ, Lincoff AM, Bash D, et al. トリグリセリド高値、高比重リポ蛋白コレステロール低値のスタチン治療患者におけるオメガ3カルボン酸の評価：STRENGTH試験の根拠とデザイン。Clin Cardiol 2018;41:1281-8.
    5. Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. オメガ3脂肪酸サプリメント使用と心血管疾患リスクとの関連：77 917人を対象とした10試験のメタ解析。JAMA Cardiol 2018;3:225-34.
    6. Hu Y, Hu FB, Manson JE.海洋性オメガ3サプリメントと心血管疾患：127 477人の参加者を含む13のランダム化比較試験の最新のメタアナリシス。J Am Heart Assoc 2019;8 19:e013543.
    7. Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他：ベースラインのトリグリセリド三分位を超えたイコサペントエチルによる初回および全虚血イベントの減少。J Am Coll Cardiol 2019;74:1159-61.
    8. Boden WE, Bhatt DL, Toth PP, et al. REDUCE-IT試験におけるイコサペントエチルによる心血管イベントの初回および総イベントの顕著な減少：なぜこの結果が脂質異常症治療薬の新時代を切り開くのか。Eur Heart J 2019 ;doi: 10.1093/eurheartj/ehz778. [Epub ahead of print]