Editoriales R3i

El enigma de los ácidos grasos omega-3
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

El interés por los ácidos grasos omega-3 ha resurgido en los dos últimos años. Esto ha sido impulsado en gran medida por el histórico estudio REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial), que demostró una reducción del 25% de los principales acontecimientos cardiovasculares adversos (MACE), en individuos con triglicéridos (TG) elevados, con una reducción del riesgo relativo aún mayor cuando se consideraban los MACE totales. 1,2 Sin embargo, hay nubes en el horizonte, con la finalización anticipada este año del estudio STRENGTH (Study to Assess STatin Residual Risk Reduction With EpaNova in HiGh CV Risk PatienTs With Hypertriglyceridemia). La decisión de detener el estudio STRENGTH se basó en la recomendación de un Comité de Supervisión de Datos independiente, ya que era improbable que demostrara un beneficio para los pacientes. Aunque la única información pública disponible hasta la fecha es el comunicado de prensa, 3 es útil considerar los antecedentes de los dos estudios que pueden ayudar a informar sobre este enigma.

Tanto REDUCE-IT como STRENGTH se realizaron en pacientes con riesgo cardiovascular de alto a muy alto, bien con un acontecimiento cardiovascular previo o diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular, con niveles elevados de TG y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) controlado. En general, los criterios de inclusión de los lípidos fueron similares. En REDUCE-IT, los pacientes debían tener TG en ayunas ≥150 mg/dL (posteriormente se modificó a >200 mg/dL) y <500 mg/dL. En STRENGTH, los criterios de inclusión fueron TG ≥ 180 a <500 mg/dL y colesterol de lipoproteínas de alta densidad <42 mg/dL (hombres) o<47 mg/dL (mujeres), en un contexto de niveles controlados de LDL-C (con estatina ± ezetimiba). 4

Aunque la dosis total de ácidos grasos omega-3 era aproximadamente similar, los componentes diferían entre los dos ensayos. REDUCE-IT utilizó un régimen de 4 g/día de éster etílico de ácido eicosapentaenoico (EPA), mientras que en STRENGTH, el tratamiento en investigación fue Epanova 4 g/día, una mezcla de EPA y ácido docosahexaenoico (DHA), como ésteres etílicos (cada cápsula de 1 g contiene 0,465 g de EPA y 0,375 de DHA). Así pues, la dosis diaria real de EPA fue inferior (menos del 50%) en STRENGTH que en REDUCE-IT. La elección del placebo en los dos estudios también difería. REDUCE-IT utilizó aceite mineral como placebo, mientras que en STRENGTH, el placebo fue aceite de maíz. Esto puede tener cierta relevancia a la hora de explicar los diferentes resultados de los estudios, dado el debate sobre los efectos del placebo de aceite mineral en REDUCE-IT. En particular, el grupo placebo de este estudio mostró un aumento del 32% de la proteína C reactiva y del 11,5% del LDL-C con respecto al valor basal, lo que indicaría que el placebo no era neutro y podría haber confundido los resultados del estudio. Actualmente no se dispone de información de STRENGTH.

Antes de REDUCE-IT, se había desatado la controversia sobre el posible beneficio cardiovascular de los ácidos grasos omega-3 marinos. En 2018, un metaanálisis de los datos agregados de 10 estudios concluyó que «los ácidos grasos omega-3 no tenían una asociación significativa con la cardiopatía coronaria mortal o no mortal ni con ningún acontecimiento vascular importante»; sin embargo, esto se basaba en un intervalo de dosis de 0,226-1,8 g/día, sustancialmente inferior al de REDUCE-IT. 1,5 El año pasado, otro metaanálisis de 13 estudios (incluido el REDUCE-IT) volvió a plantearse esta cuestión.6 Este análisis concluyó que los ácidos grasos omega-3 marinos reducen significativamente el riesgo de acontecimientos cardiovasculares (reducción del riesgo relativo global del 12%, p<0,001); la importancia de este hallazgo persistió incluso tras excluir REDUCE-IT (reducción del riesgo relativo global del 8%, p=0,02). Además, las reducciones del riesgo parecían estar relacionadas linealmente con la dosis de ácidos grasos omega-3.

Sin embargo, es importante tener en cuenta que este beneficio cardiovascular puede atribuirse en parte a efectos que van más allá de la disminución de los TG. Dos líneas de evidencia de REDUCE-IT apoyan esto. En primer lugar, la magnitud de la disminución de los TG en REDUCE-IT (disminución media desde el inicio hasta 1 año del 18,3%, 39,0 mg/dL) fue inferior a la esperada en función del beneficio cardiovascular.1 En segundo lugar, no hubo pruebas de una relación dosis-respuesta para la disminución de los TG y el beneficio cardiovascular. 7 Los posibles contendientes para estos efectos no lipídicos podrían incluir efectos antiinflamatorios, antiarrítmicos y antitrombóticos, basándose en los conocimientos actuales sobre la farmacología de los ácidos grasos omega-3.8

A falta de los resultados de STRENGTH, estas explicaciones son especulativas. Los clínicos esperarán con impaciencia la presentación pública de los datos de STRENGTH para sacar sus propias conclusiones.

Referencias

  1. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etílico para la hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2019;380:11-22.
    2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Efectos de Icosapent Ethyl en los eventos isquémicos totales: de REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol 2019;73:2791-802.
    3. Actualización del ensayo de fase III STRENGTH de Epanova en la dislipidemia mixta. Comunicado de prensa del 13 de enero de 2020. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-strength-trial-for-epanova-in-mixed-dyslipidaemia-13012020.html
    4. Nicholls SJ, Lincoff AM, Bash D, et al. Evaluación de los ácidos carboxílicos omega-3 en pacientes tratados con estatinas con niveles altos de triglicéridos y niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad: Justificación y diseño del ensayo STRENGTH. Clin Cardiol 2018;41:1281-8.
    5. Aung T, Halsey J, Kromhout D, et al. Asociaciones del uso de suplementos de ácidos grasos omega-3 con los riesgos de enfermedad cardiovascular: metaanálisis de 10 ensayos con 77 917 individuos. JAMA Cardiol 2018;3:225-34.
    6. Hu Y, Hu FB, Manson JE. Suplementos marinos de omega-3 y enfermedad cardiovascular: un metaanálisis actualizado de 13 ensayos controlados aleatorizados con 127 477 participantes. J Am Heart Assoc 2019;8 19:e013543.
    7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Reducción de los primeros episodios isquémicos y de los episodios isquémicos totales con icosapent etílico en todos los terciles de triglicéridos basales. J Am Coll Cardiol 2019;74:1159-61.
    8. Boden WE, Bhatt DL, Toth PP, et al. Reducciones profundas de los eventos cardiovasculares primeros y totales con icosapent etil en el ensayo REDUCE-IT: por qué estos resultados marcan el comienzo de una nueva era en la terapéutica de la dislipidemia. Eur Heart J 2019 ;doi: 10.1093/eurheartj/ehz778. [Epub ahead of print]