R3i社説

ポストIMPROVE-IT：残留リスクの行方は？
ミシェル・エルマンス教授、ピエール・アマレンコ教授、ジャン＝シャルル・フルシャール教授、ジャン・ダヴィニョン教授

さて、最近の米国心臓学会学術集会で報告されたIMPROVE-ITによる安心感は、手に取るようにわかるものであった（ランドマーク試験を参照）。最近の急性冠症候群（ACS）患者において、非スタチン療法により低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を現在の目標値以上に低下させることが、心血管系の転帰に適度なベネフィットをもたらすというエビデンスが得られたのである。注目すべきは、糖尿病患者においても有効性が認められたことである。しかし、これらの非常に高リスクの患者において、約3分の1が7年間の試験期間中にさらなる心血管イベントを経験しており、非常に高い心血管リスクが残存していることを強調していることも重要なポイントである。したがって、LDL-Cを低下させることが優先される一方で、さらなる治療的介入が必要である。

残存する心血管リスク：すべてのリポ蛋白質を標的とすることが鍵である

IMPROVE-ITの発表が待たれるところであるが、アテローム性脂質異常症を標的とすることは提唱されているアプローチの1つである。実際、ACSや安定した二次予防患者を対象とした前向き試験の事後解析から、血漿中のトリグリセリド濃度が高く、血漿中の高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）濃度が低いことが、LDL-Cの目標値を下回っている患者であっても、この高い残存リスクに寄与していることを明らかにしたデータがある(1-4)。特に非糖尿病患者においては、今のところ決定的な試験データがないが、特に心代謝性疾患を有する患者において、この脂質異常症を標的とすることで有益性が増すというエビデンスがある(5)。(5) さらに、News from the Literatureで取り上げたデンマークの最近の研究から、トリグリセリドの上昇と密接に関連する非空腹時残存コレステロールの上昇が、肥満に伴う虚血性心疾患のリスクに一部寄与していることが裏付けられている(6)。したがって、残存心血管系リスクの管理に関するR3iの勧告は、アテローム性脂質異常症を含むすべての脂質異常を管理することの重要性を強調するものであり、明らかに適切である。

微小血管リスクの残存：PPARアゴニズムの重要な役割を考えると、SPPARMSは新たな希望をもたらすか？
今月のR3iは、最近発表されたR3iの管理勧告（囲み記事参照）を受けて、残存微小血管リスクにも焦点を当てている(7)。

残存微小血管リスクの管理に関するR3iの勧告

1.すべての脂質目標値の達成を含め、心血管危険因子のコントロールを最適化すべきである。
2. 既往のある2型糖尿病患者において、糖尿病網膜症の進行を遅らせるためのフェノフィブラート併用療法は、2つの主要な試験から得られた一貫したエビデンスに基づき、考慮してもよい。

糖尿病網膜症は、働き盛りの成人における視力低下の最も一般的な原因であり、個人的にも社会的にも大きな負担となっている。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPAR?）作動薬であるフェノフィブラートは、2型糖尿病患者の早期糖尿病網膜症の進行予防に有効であることが示されており、2つの主要な前向き研究から一貫したエビデンスが得られている。今月のフォーカスでは、in vitroとin vivoの両方の実験モデルから得られた知見に基づき、網膜微小血管系の維持と炎症の予防におけるPPARの重要な役割に焦点を当てている。新規の選択的PPAR?モジュレーター（SPPARM）が利用可能になった今、この興味深い疑問はさらなる研究の価値がある。

2014年は、REALIST-Microの出版、2つの新しい行動喚起論文の発表、ブラジルと日本におけるR3iの活動報告など、残存血管リスクについて臨床医を教育するという使命において、R3iが再出発した年であった。R3iはその強みを生かし、2015年にはさらに強力な勢力となることを目指している。

参考文献

  1. Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J, Ray KK, Braunwald E; PROVE IT-TIMI 22 Investigators.PROVE IT-TIMI 22試験における急性冠症候群後の低比重リポ蛋白コレステロール以外のトリグリセリド値の影響。J Am Coll Cardiol 2008;51:724-730.
    2. Barter P、Gotto AM、LaRosa JC、Maroni J、Szarek M、Grundy SM、Kastelein JJ、Bittner V、Fruchart JC; Treating to New Targets Investigators。HDLコレステロール、LDLコレステロール超低値、心血管イベント。N Engl J Med 2007;357:1301-1310.
    3. Olsson AG, Schwartz GG, Szarek M, Sasiela WJ, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D, Zeiher A. 高比重リポ蛋白レベルではなく、低比重リポ蛋白コレステロールレベルが急性冠症候群後の短期予後に影響する：MIRACL試験の結果。Eur Heart J 2005;26: 890-896.
    4. 薬剤溶出ステント留置による治療を受けた非ST上昇型心筋梗塞急性冠症候群患者において、低高比重リポ蛋白が院内イベントおよび1年間の臨床転帰に及ぼす影響。Am J Cardiol 2006;98:711-717.
    5. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med 2010;363:692-4.
    6. Varbo A, Benn M, Davey Smith G et al. 肥満から虚血性心疾患へのメディエーターとしての残留コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール、血圧。Circ Res 2014[Epub ahead of print] 。
    7.http://omicsonline.org/open-access/residual-microvascular-risk-in-type-diabetes-in-is-it-time-for-a-re-think-a-perspective-from-the-residual-risk-reduction-initiative-ri-2155-6156.1000413.php?aid=30659
    8. 糖尿病網膜症に対するレーザー治療の必要性に対するフェノフィブラートの効果（FIELD試験）：無作為化比較試験。Lancet 2007 ;370: 1687-97.
    9. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MDら: Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes.N Engl J Med 2010 ;363: 233-44.
    10. Hu Y, Chen Y, Ding L, He X, Takahashi Y, Gao Y, Shen W, Cheng R, Chen Q, Qi X, Boulton ME, Ma JX.糖尿病によるPPAR?Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110:15401-6.
    11. Simó R, Roy S, Behar-Cohen F, Keech A, Mitchell P, Wong TY.フェノフィブラート：糖尿病網膜症の新しい治療薬。分子メカニズムと今後の展望。Curr Med Chem 2013;20:3258-66.