心血管リスクの残存：脂質だけではない！

ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

何が心血管リスクの残存に寄与しているのでしょうか？確かに，脂質とリポ蛋白の危険因子は重要である。Residual Risk Reduction Initiative（R3i）の焦点の多くは、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の循環レベルが低いかどうかにかかわらず、トリグリセリドの上昇を管理することであった。主要なフィブラート臨床試験の主要なメタアナリシスでは、アテローム性脂質異常症を標的とすることで、心血管リスクが35％減少したのに対し、このような脂質異常症のない人では6％減少した。冠動脈イベントの減少がこの有益性の主な要因であった。 ^1,2.2015年、その焦点はさらに精緻化された。現在では、蓄積されたエビデンスが、ガイドラインにおいてトリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣（血漿中のトリグリセリドがマーカーとなる）の上昇を考慮する強力なケースを提示している一方で、従来の危険因子としての総HDL-Cを標的とすることへの関心は薄れている。実際、血漿中のHDL-C濃度が低いことが心血管リスクのマーカーであることは間違いないが、そのことはガイドラインでも認められている。 ³しかし、HDLを標的とした治療法、特に動脈硬化を予防するHDLサブタイプを特異的に標的としない非選択的な治療法の妥当性は、これまでほとんど無視されてきた。最近では、コレステリルエステル転移蛋白（CETP）阻害薬であるevacetrapib（ACCELERATE）のアウトカム試験が、有効性の欠如を理由に中止された。 ⁴.しかし、この薬剤はHDL-C血漿中濃度を著しく上昇させただけでなく、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を約40％減少させた。 ⁵.有効性の欠如がACCELERATEの患者集団（標準治療を受けている急性冠症候群患者）に大きく起因しているかどうかはもっともであるが、真の原因を見極めるためには試験結果の完全な公表を待つ必要がある。実際、心血管リスクの高い患者において、エビデンスに基づいた最善の治療を受けても、臨床的転帰をこれ以上有意に減少させることは不可能であり、おそらくスタチン長期投与がプラークの形態に及ぼす影響によるものであろうということが議論されている。 ⁶しかし、PCSK9モノクローナル抗体であるアリロクマブとエボロクマブを用いた探索的解析は、この主張に反している ^7,8.繰り返しになるが、これらの薬剤を用いた現在進行中のアウトカム研究による確定的な結果を待つ必要がある。

脂質による心血管リスクの残存を超えて
次に、選択的ナトリウム・グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であるエンパグリフロジンを用いたEMPA-REG OUTCOME試験の結果は、脂質以外の危険因子の関連性を明確に示している。 ⁹.この試験は、心血管系疾患のある患者において、心筋梗塞や不安定狭心症に対するベネフィットがないにもかかわらず、主要複合心血管系エンドポイントが心血管系死亡率の減少（38％減）によって大きく低下したことで、グルコース低下薬が心血管系アウトカム試験において優越性を示した初めての試験である。重要なことは、この減少が、ガイドラインで推奨されている血圧、血糖値、脂質異常症の管理などの標準治療を背景に達成されたことである。このように、2015年現在、残存心血管系リスクについて脂質以外の危険因子を考慮することの重要性を示す肯定的な試験が行われている。
これらの知見はガイドラインを変えるだろうか？間違いなく、心血管疾患を有する2型糖尿病患者にとって有益であろうが、この有益性の機序や、非糖尿病患者や一次予防の糖尿病患者にも存在するかどうかについては疑問が残る。本試験からそのような知見が得られない限り，R3iは，2次予防の設定において，2型糖尿病患者のリスクに対する脂質および非脂質寄与因子の両方を含む残存心血管系リスクを管理するための包括的アプローチが今こそ必要であると考えている。