目的

ORION-4試験は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）の既往がある患者を対象に、低分子干渉RNA（siRNA）製剤であるインクリシランの心血管イベント抑制効果と安全性を評価している

研究デザイン

英国と米国で行われている二重盲検、無作為化、プラセボ対照の心血管アウトカム試験。患者はインクリシラン300 mg群と対応するプラセボ群に1:1で割り付けられた（無作為化当日、3か月後、以降6か月ごとに皮下注射）。無作為化からの追跡期間は中央値5年以上を予定している。

研究対象者

ASCVDが確立した患者15,000例以上の登録を目標とした。主要有効性アウトカムの発生リスクが十分に高い40歳以上の男性（当初は55歳以上）と55歳以上の女性が適格とされた。当初は総コレステロール155 mg/dL（4.0 mmol/L）以上を適格性スクリーニングの基準としていたが、運営委員会の勧告により、2021年7月に135 mg/dL（3.5 mmol/L）以上、2022年6月に116 mg/dL（3.0 mmol/L）以上へと引き下げられた。

主要評価項目

主要有効性アウトカムは主要心血管イベント（MACE）で、冠動脈疾患（CHD）死、心筋梗塞、致死的または非致死的虚血性脳卒中、緊急冠血行再建術の複合と定義された。副次有効性アウトカムは、(i) ベースラインで高強度スタチンを服用していた患者でのMACE、(ii) CHD死または心筋梗塞の複合、(iii) 心血管死である。

方法

ORION-4試験は、オックスフォード大学のClinical Trial Service Unit（CTSU）が主導し、ボストンのハーバード大学医学部Brigham and Women’s HospitalのTIMI Study Groupと共同で実施している。

適格と見込まれる患者はまず単盲検の無作為化前導入期に入り、プラセボの皮下注射を受けた。この導入期は、長期の試験治療や追跡を続けられそうにない患者を無作為化前に見極めて除外するために設けられた。適格患者は無作為化され、8週間後の来院時に初回の試験治療を受けた。その後は3か月後に、以降は試験終了まで6か月ごとに来院する。無作為化時と一部の追跡来院時に非空腹時採血を行い、中央検査室で測定した。試験薬以外の脂質低下療法（スタチンを含む）は、試験期間を通じて各患者の主治医に任された。

独立データモニタリング委員会が、すべての重篤な有害事象とその他のアウトカムについて非盲検の中間解析を審査した。有効性の中間解析は2025年に1回行われている。主要評価は、無作為化からの追跡期間が中央値5年以上に達し、かつ判定済みMACEが1,700例以上発生した時点で、MACEに対するインクリシランの効果をintention-to-treatで比較するものである。

主な結果

適格性スクリーニングを受けた33,461例のうち18,569例がプラセボによる単盲検導入期に入り、最終的に16,124例が無作為化された。英国109施設で13,190例（82%）、米国84施設で2,934例（18%）が登録された。患者背景を表1に示す。

表1　ORION-4試験の患者背景

試験集団全体をみると、男性が多く（70%）、高齢で（平均70歳、約3分の2が65歳以上）、大半がCHDの既往をもっていた（78%）。ほとんどの患者がスタチン治療を受けており、その約半数（53%）は高強度レジメンであった。その他の脂質低下療法を受けている患者は少なかった（エゼチミブ8%、フィブラート2%、ベムペド酸またはイコサペント酸エチル1%未満）。ベースラインの平均LDL-Cは96 mg/dL（2.49 mmol/L）で、高強度スタチン群と中／低強度スタチン群の間に大きな差はなかった（それぞれ87 mg/dL［2.25 mmol/L］、93 mg/dL［2.41 mmol/L］）。

著者の結論

インクリシランは、単独でも他剤との併用でも、幅広い患者に展開しやすい脂質低下療法となりうる。ORION-4試験はインクリシランの臨床的有効性を評価するとともに、siRNA製剤を長期に使用した場合の安全性についても信頼できるデータを提供することとなった。