Objetivo

El estudio ORION-4 está evaluando la eficacia cardiovascular y la seguridad de inclisirán, un ARN de interferencia pequeño (siRNA), en personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) preexistente.

Diseño del estudio

Estudio de resultados cardiovasculares, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en el Reino Unido y Estados Unidos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en un proporción 1:1 con inclisirán 300 mg o placebo equivalente (administrados mediante inyección subcutánea el día de la aleatorización, a los 3 meses y luego cada 6 meses) durante una duración mediana prevista desde la aleatorización de al menos 5 años.

Población del estudio

El objetivo de ORION-4 fue reclutar al menos a 15 000 personas con ASCVD establecida. Podían participar hombres de al menos 40 años (inicialmente de al menos 55 años) y mujeres de al menos 55 años con un riesgo suficiente de presentar el criterio de valoración principal de eficacia. Inicialmente, se evaluó a los pacientes para determinar su elegibilidad para el ensayo si el colesterol total era ≥155 mg/dL (4.0 mmol/L); este umbral se redujo posteriormente a ≥135 mg/dL (≥3.5 mmol/L) en julio de 2021 y posteriormente a ≥116 mg/dL (≥3.0 mmol/L) en junio de 2022, por recomendación del Comité Directivo.

Principales variables del estudio

El criterio de valoración principal de eficacia fueron los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), definidos como la combinación de muerte por enfermedad coronaria (CHD), infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico fatal o no fatal, o revascularización coronaria urgente. Los resultados de eficacia secundarios incluyeron i) eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en individuos que tomaban estatinas de alta intensidad al inicio del estudio; ii) el resultado compuesto de muerte por CHD o infarto de miocardio; y iii) muerte cardiovascular.

Métodos

ORION-4 está dirigido por la Clinical Trial Service Unit (CTSU), con sede en la Universidad de Oxford, Oxford, en colaboración con el TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

Los individuos potencialmente elegibles ingresaron a la fase de prealeatorización simple ciego y recibieron una inyección subcutánea de placebo. Esta fase tuvo como objetivo ayudar a identificar y excluir, antes de la aleatorización, a aquellas personas con pocas probabilidades de cumplir con el tratamiento y el seguimiento del estudio a largo plazo. Los pacientes que cumplían los requisitos fueron asignados aleatoriamente y recibieron el primer tratamiento del estudio en una visita realizada 8 semanas después. Se les solicitó que regresaran para un seguimiento a los 3 meses y, posteriormente, cada 6 meses hasta el final del estudio. Se recogieron muestras de sangre sin ayuno para su análisis en un laboratorio central en el momento de la aleatorización y en determinadas visitas de seguimiento. El tratamiento hipolipemiante ajeno al estudio (incluido el tratamiento con estatinas) estuvo a cargo del médico habitual de cada participante durante todo el estudio.

Un Comité Independiente de Monitoreo de Datos fue responsable de la revisión de los análisis intermedios no ciegos de todos los eventos adversos graves y otros resultados del estudio, incluido un único análisis intermedio de eficacia que tuvo lugar en 2025. La evaluación principal consiste en una comparación por intención de tratar del efecto de inclisirán sobre los MACE durante una mediana de seguimiento desde la aleatorización de al menos 5 años y con al menos 1700 personas que presenten un MACE adjudicado.

Resultados claves

De los 33 461 individuos evaluados para determinar su elegibilidad para el estudio, 18 569 ingresaron en la fase de preinclusión simple ciego con placebo y, posteriormente, 16 124 fueron aleatorizadas al estudio. En total, se inscribieron 13 190 pacientes (82%) en 109 centros del Reino Unido y 2934 (18%) en 84 centros de los Estados Unidos. Las características basales de estos pacientes se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Características basales de la población de pacientes de ORION-4

La población total estudiada era predominantemente masculina (70%), de edad avanzada (edad media de 70 años, con aproximadamente dos tercios de al menos 65 años) y padecía una enfermedad coronaria establecida (78%). La mayoría de los pacientes recibían tratamiento con estatinas, y aproximadamente la mitad (53%) seguía un régimen intensivo. Pocos pacientes recibían otro tratamiento modificador de lípidos (8% ezetimiba, 2% un fibrato y menos del 1% ácido bempedoico o etilo de icosapento). El valor medio basal de C-LDL fue de 96 mg/dL (2.49 mmol/L) y fue similar entre los participantes que seguían regímenes de estatinas de alta y moderada/baja intensidad (87 mg/dL [2.25 mmol/L] y 93 mg/dL [2.41 mmol/L], respectivamente).

Conclusiones del autor

Inclisirán ofrece potencialmente un tratamiento hipolipemiante escalable, ya sea solo o en combinación con otros agentes. ORION-4 evaluará la eficacia clínica de inclisirán y proporcionará una evaluación sólida de la seguridad del uso prolongado de un tratamiento con siRNA.