VESALIUS-CV：高リスクの一次予防患者で死亡リスクが低下

2026年11月

心筋梗塞や脳卒中の既往がなく、アテローム性動脈硬化症あるいは高リスク糖尿病をもつ患者で、エボロクマブは全死亡のリスクを低下させた。心血管死・非心血管死のいずれでも結果は一貫していた。こうした高リスク群でLDLコレステロールを強力に下げる意義を、あらためて裏づける結果である。

Giugliano RP, Bohula EA, Bellavia A, et al.Effects of evolocumab on mortality outcomes in patients without previous myocardial infarction or stroke: a prespecified analysis of the VESALIUS-CV randomized clinical trial. Circulation 2026;154: DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082436

研究概要

目的

 VESALIUS-CV試験（Effect of Evolocumab in Patients at High Cardiovascular Risk without Prior Myocardial Infarction or Stroke）で、エボロクマブが死亡に関するアウトカムに及ぼす影響を検討する。

 

 

研究デザイン

VESALIUS-CV試験の事前規定解析。同試験は、心筋梗塞（MI）や脳卒中の既往がなく、組み入れ基準を満たすアテローム性動脈硬化症または高リスク糖尿病をもつ患者を、エボロクマブ140 mgの2週ごと投与群とプラセボ群に無作為に割り付けた二重盲検試験である（1）。

 

 

対象

対象は、組み入れ基準を満たすアテローム性動脈硬化症または高リスク糖尿病があり、MI・脳卒中の既往がなく、LDLコレステロール（LDL-C）90 mg/dL以上（またはnon-HDLコレステロール120 mg/dL以上、アポリポ蛋白B 80 mg/dL以上）の男性（50〜79歳）と女性（55〜79歳）。計12,257例（年齢中央値66歳、女性43%、白人93%）が無作為化され、本解析に組み入れられた。

 

主な評価項目

事前に規定した死亡に関するアウトカムは、(i) 全死亡、(ii) 死因別の死亡（心血管［CV］死、非CV死を含む）である。.

 

 

方法

 死亡に関する解析計画は、全死亡とCV死・非CV死・原因不明死について事前に規定されていた。intention-to-treat解析とし、Kaplan-Meier法とCox比例ハザードモデルを用いて、地域とベースラインLDL-Cで層別化した。全死亡については1年刻みのランドマーク解析も事前に計画していた。累積発生率曲線が1.5年で変曲点を示したため、この時点でのランドマーク解析を提示している。

 

主な結果

追跡期間中央値4.6年（四分位範囲4.0〜5.2年）で973例（7.9%）が死亡した。死亡例は生存例に比べて高齢で（年齢中央値68歳 vs. 65歳）、男性が多く（67% vs. 57%）、ベースラインでの高リスク糖尿病（61% vs. 48%）や腎機能障害の頻度も高かった。脂質プロファイルは生存例と死亡例で大きな差はなかった。

 

エボロクマブ群では全死亡が20%低下し（p=0.0005、表1）、CV死・非CV死でも同様の効果がみられた。ただし、事前に規定した副次評価項目の階層では、CV死と全死亡は冠動脈疾患死の下位に置かれていた。その冠動脈疾患死に群間差がなかったため（ハザード比0.89、95%信頼区間［CI］0.68〜1.16、p=0.39）、死亡に関するp値は名目上のものであり、探索的な位置づけとなる。最初の1.5年間は差がみられず（ハザード比0.99、95% CI 0.78〜1.25）、それ以降に27%の低下が認められた（ハザード比0.73、95% CI 0.63〜0.85、交互作用p=0.039）。

 

エボロクマブによる死亡の低下は、年齢、性別、地域、ベースラインLDL-C、併用している脂質低下療法、組み入れ時の疾患の別といった主要なサブグループで一貫していた。

 

表1. 5年時点におけるKaplan-Meier法による死亡解析の結果

転帰

死亡例数（%）

ハザード比

p値

 

 エボロクマブ

プラセボ

（95% CI）

 

全死因死亡

434 (7.9)

539 (9.7)

0.80 (0.70–0.91)

0.0005

心血管死

156 (2.8)

195 (3.6)

0.79 (0.64–0.98)

0.031

非心血管死

229 (4.2)

268 (5.0)

0.85 (0.71–1.01)

0.065

原因不明

49 (1.1)

76 (1.4)

0.64 (0.45–0.92)

0.014

著者らの結論

今回の結果は、MIや脳卒中の既往がない高リスク患者で、生存の改善を目的にエボロクマブを用いることを支持する。ここには、組み入れ基準を満たすアテローム性動脈硬化症はないがLDL-C 90 mg/dL以上（またはnon-HDLコレステロール120 mg/dL以上、アポリポ蛋白B 80 mg/dL以上）の高リスク糖尿病患者も含まれる。

コメント

VESALIUS-CV試験のこの事前規定解析では、標準的な脂質低下療法にエボロクマブを上乗せすることで、基準を満たす脂質値（LDL-C 90 mg/dL以上、non-HDLコレステロール120 mg/dL以上、またはアポリポ蛋白B 80 mg/dL以上）をもつ高リスクの一次予防患者の生存が改善した。イベント発生までの時間をみると、死亡に対する効果が現れるのは投与開始から1.5年以降で、スタチン試験で知られるパターンと一致する（2）。急性冠症候群を対象としたアリロクマブのODYSSEY OUTCOMES、安定したアテローム性動脈硬化性心血管疾患を対象としたエボロクマブのFOURIERでは死亡に対する効果は示されなかったが、どちらも観察期間が比較的短い試験であった（3,4）。実際、ODYSSEY OUTCOMESの追加解析では、アリロクマブを3年以上投与された患者で生存の改善が示唆されている（5）。FOURIERの非盲検継続試験であるFOURIER-OLEでも、投与期間が長くなるほど生存が改善する可能性が示され、約2年を過ぎたあたりから死亡曲線が離れはじめた（6）。これらを合わせると、LDL-Cの累積曝露量をどれだけ減らせるかが、LDL-C低下療法による死亡リスク低減の鍵だということになる。

ただし、VESALIUS-CVは死亡を評価項目として検出力を設定した試験ではない。この解析はプロトコルと解析計画にあらかじめ盛り込まれていたものの、副次評価項目の階層では冠動脈疾患死が死亡関連の他の項目より上位にあり、結果は確定的というより探索的なものと捉えるべきである。とはいえ、全死亡の名目p値0.0005は無視できない値で、偶然の所見とは考えにくい。

以上から、VESALIUS-CVの今回の解析は、組み入れ基準を満たすアテローム性動脈硬化症を伴わない糖尿病患者を含めて、高リスクの一次予防患者でLDL-Cを強力に下げることを、心血管リスクの低減と生存の改善の両面から後押しする結果といえる。

参考文献

  1. Marston NA, Bohula EA, Bhatia AK, et al; VESALIUS-CV Investigators. Evolocumab to reduce first major cardiovascular events in patients without known significant atherosclerosis and with diabetes: results from the VESALIUS-CV Trial. JAMA 2026;335:1400–1407
  2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al; Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267–1278.
  3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–107.
  4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med.2017;376:1713-22.
  5. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation 2019;140:103–12.
  6. O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2022;146:1109–19.

キーワード：VESALIUS-CV；死亡；事前規定解析；エボロクマブ；一次予防