日本人患者における残余リスクのリポプロテイン(a)閾値を再考する
2026年9月
リポプロテイン(a)〔Lp(a)〕高値は、低比重リポ蛋白コレステロールを厳格に低下させても残る残余心血管リスクの一因である。Lp(a)-Japan研究からの本報告はこの点を改めて確認するとともに、冠動脈疾患を有する日本人と白人ではLp(a)の閾値が異なる可能性を示している。
Kataoka Y, Ray KK, Nicholls SJ, et al. Lipoprotein(a) and residual cardiovascular risks in Japanese patients with coronary artery disease who achieve guideline-recommended low-density lipoprotein cholesterol goals . Eur Heart J 2026; doi.org/10.1093/eurheartj/ehag446.
研究概要
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目的 |
本研究では、a) 冠動脈疾患（CAD）を有する日本人患者においてLp(a)高値が残余リスク因子となるか、b) 低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を<<55 mg/dLまで低下させることでこのリスクが軽減されるか、を検討した。
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研究デザイン |
Lp(a)JAPAN研究〔Japan Lp(a) and Cardiovascular Outcomes following Guideline Recommended LDL-C Control in JAPANese Patients with CAD〕は、日本国内3施設で実施された多施設共同後ろ向き観察研究である。
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研究対象者 |
経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を要したCADの日本人患者で、PCI後2か月時点のLp(a)およびLDL-C測定値があり、PCI後3年以上の追跡データを有する者。LDL-C値は2022年日本循環器学会および2022年日本動脈硬化学会のガイドラインに従って管理された。
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主要評価項目 |
主要アウトカムは主要心血管イベント（MACE）であり、心臓死、非致死性心筋梗塞、非責任病変に対する臨床的必要性に基づく冠動脈血行再建術の複合とした。
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方法 |
LDL-CおよびLp(a)はPCI後2か月時点で測定し、その時点のLDL-C値を「達成LDL-C値」と定義して患者層別化に用いた。Lp(a)はmg/dLで測定した（現在はモル濃度で報告するアッセイが推奨されている）。MACEリスクは、PCI後2か月時点のLp(a)値（<<30、≥30かつ<<50、≥50 mg/dL）およびLDL-C層（<<55 mg/dL vs ≥55 mg/dL）で比較した。
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主な結果 |
計3516例がPCIを受け、そのうち1581例（平均年齢68.3歳、女性23.6%）にLp(a)データと3年以上の追跡があった。全体のLp(a)中央値は12.8 mg/dL（四分位範囲6.3〜29.4 mg/dL）、平均LDL-Cは59±12 mg/dLであった。Lp(a)が<<30 mg/dL、≥30かつ<<50 mg/dL、≥50 mg/dLの割合は、それぞれ76.3%（1581例中1206例）、11.9%（1581例中189例）、11.8%（1581例中186例）であった。このうち512例が達成LDL-C<<55 mg/dL、1069例が達成LDL-C≥55 mg/dLであった。
観察期間5.1年の間に、274例（17.3%）にMACEが発生した。達成LDL-Cにかかわらず、Lp(a)高値はリスクの高い患者を同定した（表1）。LDL-C<<55 mg/dLを達成した群では、5年間の標準化MACE発生率はLp(a)値の上昇に伴って増加し、Lp(a)<<30 mg/dLで5.0%、≥30かつ<<50 mg/dLで17.0%、≥50 mg/dLで33.4%であった。
表1. 達成LDL-CおよびLp(a)別のMACEリスク
ROC解析では、達成LDL-C<<55 mg/dLの患者においてリスク上昇を示すLp(a)の閾値は28.2 mg/dLであった。全体として、約5人に1人がこの閾値を上回るLp(a)値を示し、達成LDL-C≥55 mg/dLの患者では23.8%（1069例中254例）、LDL-C<<55 mg/dLの患者では20.1%（512例中103例）であった。
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著者の結論 |
達成LDL-Cが低いほどLp(a)によるリスクは部分的に減弱するものの、Lp(a)高値は依然としてより不良な心血管アウトカムと関連する。再発イベントのリスクを有するCADの日本人患者におけるLp(a)閾値は白人集団よりも低いと考えられ、さらなる検討を要する。 |
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コメント
主に観察研究と遺伝学的研究から得られた多くのエビデンスは、Lp(a)が動脈硬化性心血管疾患および大動脈弁狭窄症の独立した因果的リスク因子であることを支持している（1）。専門家によるコンセンサスでは、Lp(a)と動脈硬化性心血管疾患リスクとの間に連続的な関連があると結論づけられている（1）。本研究は、LDL-Cが良好に管理されている（<<55 mg/dL）CADの日本人患者において、Lp(a)高値が残余心血管リスクの一因として重要であることを裏づけており、最近のメタ解析とも一致する（2）。これらの患者では、5年間の標準化MACE発生率はLp(a)<<30 mg/dLで5.0%、≥30かつ<<50 mg/dLで17.0%、≥50 mg/dLで33.4%へと上昇した。すなわち、Lp(a)が比較的低値であっても心血管リスクは上昇していた。
現時点でLp(a)の管理目標値はないが、欧州および米国のガイドラインはLp(a)>>50 mg/dL（125 nmol/L）を心血管リスク上昇と関連づけている（3,4）。一方、本研究ではLDL-Cが良好に管理されていても、これより低い値ですでにリスクが上昇していることが示された。実際、LDL-C<<55 mg/dLの日本人患者では、Lp(a)≥28.2 mg/dLがMACEリスク上昇の閾値として同定された。これらの患者の約5人に1人がこの閾値を上回っており、その約半数はガイドラインが推奨する50 mg/dLというリスク閾値を下回る高Lp(a)血症であった。したがって、LDL-Cが良好に管理されている患者のなかにも、軽度高Lp(a)血症を有する患者が多数存在する。
後ろ向き研究デザインという限界、PCIを受けたCAD患者を対象としており動脈硬化性心血管疾患を有する日本人患者全体を代表しない可能性、推奨されるモル濃度ではなくmg/dLでLp(a)を測定した点（1）などの制約はあるものの、本研究には重要な結論がある。第一に、LDL-Cが良好に管理されていてもLp(a)高値が心血管イベントの残余リスクと関連し続けることを改めて示した点である。第二に、人種・民族の異なる患者におけるLp(a)関連リスク閾値を定めるためのさらなる検討が必要であることを浮き彫りにした点である。
参考文献
- アテローム性動脈硬化性心血管疾患と大動脈弁狭窄症におけるリポ蛋白（a）：欧州動脈硬化学会のコンセンサス・ステートメント。Eur Heart J 2022;43:3925-46.
- Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, et al. Independence of lipoprotein(a) and low-density lipoprotein cholesterol-mediated cardiovascular risk: a participant-level meta-analysis. Circulation 2025;151:312–21.
- 脂質異常症管理のための2019年ESC/EASガイドライン：心血管リスク低減のための脂質修飾。Eur Heart J 2020;41:111-88.
- Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87:2624–757.
Key words: Lipoprotein(a); residual cardiovascular risk; threshold; Japanese study
