Obicetrapibがリポプロテイン(a)低下作用を示す

2026年9月

コレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害薬obicetrapibは、心血管リスクの高い患者においてリポプロテイン(a)を低下させた。これは、Lp(a)を特異的に標的とするRNA治療薬の適応とならない軽度上昇例に対する将来的な治療選択肢となりうることを示唆する。

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ray KK, et al. Obicetrapib and lipoprotein(a) levels in patients at high cardiovascular risk: a pooled analysis of trials. Eur Heart j 2026; doi.org/10.1093/eurheartj/ehag399

研究概要。

目的

CETP阻害薬obicetrapibのリポプロテイン(a)〔Lp(a)〕に対する効果を検討すること。

 

 

研究デザイン

Obicetrapibの脂質に対する効果を評価した2試験（12週時点および12か月間）のプール解析。

 

 

研究対象集団

ヘテロ接合体家族性高コレステロール血症（BROOKLYN試験）または動脈硬化性心血管疾患（ASCVD、BROADWAY試験）を有し、ベースラインおよび12週時点の脂質測定値がある2356例（年齢中央値64歳、女性36.2%）。全体で1436例がobicetrapib群に割り付けられた。27%がヘテロ接合体家族性高コレステロール血症、82.3%がASCVDの既往を有した。ほぼ全例（91%）がスタチンを投与され、68%が高強度スタチン、29%がエゼチミブ、5%がPCSK9阻害薬を併用していた。

 

 

主要評価項目

12週時点のLp(a)の変化。副次的に12週時点の低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）およびアポリポ蛋白（apo）Bの変化。

 

方法

ベースラインから12週までの脂質変化について、obicetrapib群とプラセボ群を、対応する95%信頼区間（CI）の中点に関する2標本Hodges-Lehmann推定値およびWilcoxon順位和検定のp値を用いて比較した。この際、ベースラインLp(a)カテゴリー（<50 nmol/L、50〜<150 nmol/L、≥150 nmol/L）または各脂質・リポ蛋白の三分位、および試験による層別化を考慮した。

 

ベースラインおよび12週時点でLp(a)およびLDL-Cの目標値を達成した患者の割合、95% CI、p値はロジスティック回帰モデルから算出した。

 

結果

全体で、ベースラインLp(a)中央値は42.9 nmol/Lであり、448例（19.0%）が50〜150 nmol/L、665例（28.2%）が150 nmol/L以上であった。コホート全体では、obicetrapibは12週時点でLp(a)を37.3%（プラセボ補正）低下させ、絶対低下量は14.9 nmol/Lであった（p<0.0001）（表1）。ObicetrapibによるLp(a)低下率はベースラインLp(a)値により有意な異質性がみられたものの、プラセボ補正後の絶対低下量は同程度であった（表1）。一方、obicetrapibによるLDL-Cの絶対およびプラセボ補正後の低下率は、ベースラインLp(a)値が異なる患者間で一貫していた。

 

表1．ベースラインLp(a)カテゴリー別のベースラインおよび12週時点のリポプロテイン

ベースラインLp(a)

プラセボ

Obicetrapib

プラセボ補正

p値

<50 nmol/L

N=501

N=742

 

 

Baseline, nmol/L

13.5 (5.7,24.8)

13.5 (5.3, 24.4)

 

 

Week 12, nmol/L

12.5 (5.6,24.7)

5.0 (2.8, 10.8)

-6.1

(−7.2, −4.9)

<0.0001

Absolute change, nmol/L

0 (−2.0, 2.2)

-5.0

(−13.4, −1.6)

-6.2

(−7.0, −5.3)

<0.0001

変化率

0 (−18.1, 22.6)

-52.4

(−70.8, −18.0)

-50.9

(−54.8, −47.1)

<0.0001

 

 

 

 

 

50 to <150 nmol/L

N=170

N=278

 

 

Baseline, nmol/L

94.2

(67.3, 117.4)

89.2

(66.8, 116.9)

 

 

Week 12, nmol/L

92.5

(62.5, 121.5)

44.8

(20.9, 83.7)

-38.7

(−46.0, −31.4)

<0.0001

Absolute change, nmol/L

-4.5 (−12.3, 8.8)

-39.5

(−57.2, −18.1)

-36.3

(−41.2, −31.4)

<0.0001

変化率

-4.1

(−16.3, 10.0)

-46.3

(−71.1, −21.5)

-43.3

(−49.5, −37.1)

<0.0001

 

 

 

 

 

≥150 nmol/L

N=249

N=416

 

 

Baseline, nmol/L

249.6

(197.5, 341.0)

249.0

(200.3, 347.2)

 

 

Week 12, nmol/L

251.6

(191.8, 331.8)

225.0

(161.3, 315.6)

-31.4

(−48.2, −14.6)

0.003

Absolute change, nmol/L

-2.5

(−25.6, 20.7)

-31.8

(−77.8, 2.2)

-32.3

(−40.5, −24.1)

<0.0001

変化率

-1.3 (−9.5, 8.8)

-13.3

(−27.7, 0.8)

-12.6

(−15.6, −9.6)

<0.0001

データは各治療群について中央値（四分位範囲）で示し、プラセボ補正後の差はLp(a)カテゴリーによる層別化を反映した2標本Hodges-Lehmann法による差の中央値の95%信頼区間中点で示した。

 

プラセボと比較して、obicetrapib投与群ではベースラインからLp(a)が>50%を超えて低下した患者の割合が高かった（38.4% vs プラセボ3.0%、p<<0.0001）。さらに、obicetrapib投与患者は、Lp(a)の >50% and an on-treatment LDL-C <40 mg/dL (12.0% vs 0% on placebo, p <0.0001), <55 mg/dL (21.7% vs 0.5%, p <0.0001) and <70 mg/dL (27.4% vs 1.2%, p <0.0001).

 

著者の結論

ObicetrapibはLDL-C、apoBおよびLp(a)を低下させた。軽度のLp(a)上昇を示す患者ではRNA標的Lp(a)低下薬の適応となりにくいが、こうした患者においてもobicetrapibによるLp(a)の絶対低下量は同程度であった。

コメント

ObicetrapibはLDL-Cを低下させ、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）を上昇させる効果が確認されている（1,2）。今回のプール解析は脂質調節作用のプロファイルをさらに広げるものであり、全体でLp(a)を37%低下させ、その効果はLp(a)濃度の範囲全体でおおむね一貫していた。

 

これらの知見は、高Lp(a)血症に対する治療選択肢がこれまで限られていることを踏まえると重要である。PCSK9阻害薬はベースライン値が高い患者においてLDL-C低下の程度とは独立してLp(a)を低下させるが（3,4）、その効果は軽度にとどまるため、Lp(a)を特異的に低下させる新規治療の探索が進められてきた。現在、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、siRNA製剤、低分子阻害薬など複数が臨床開発中である。これらはLp(a)が高値から著明高値の患者において高い有効性を示し、少なくとも80%、最大95%に及ぶ低下を達成している（5-12）。しかし、規制当局の承認を前提としても、これら新規薬剤を実地診療に取り入れる際には、投与経路（注射）と費用の面で実際的な制約が生じる可能性がある。さらに、進行中の大規模アウトカム試験ではLp(a)の選択基準が非常に高く設定されている（ASOのpelacarsenでは>>70 mg/dLまたは約>175 nmol/L、siRNA製剤のlepodisiranおよびolpasiranではそれぞれ>175 nmol/Lおよび200 nmol/L）。

 

特定の管理目標値はないものの、現行ガイドラインではLp(a)>>125 nmol/Lが心血管リスク上昇と関連するとされている（13,14）。試験の選択基準に定められた値を考慮すると、Lp(a)が中等度に上昇している患者の大半は、これらの高度に特異的な治療が利用可能になっても受けられず、高い残余リスクを抱えたままとなる。現在、Lp(a)濃度とASCVDとの間に連続的な関連があることが示されている（15）ことから、こうした患者が利用できる別の治療の必要性は明らかである。

 

今回の解析では、obicetrapibがLDL-Cを低下させるだけでなく、Lp(a)が中等度に上昇しているにとどまる患者においてもLp(a)を有効に低下させることが示された。ObicetrapibのLp(a)低下作用はLDL-Cへの影響とは独立していた。したがってobicetrapibは、経口薬という実際的な利点を備えつつ、こうした患者におけるLp(a)関連の残余心血管リスクを低減する可能性を有する。

 

参考文献

  1. Nicholls SJ, Ditmarsch M, Kastelein JJ, et al. Lipid lowering effects of the CETP inhibitor obicetrapib in combination with high-intensity statins: a randomized phase 2 trial. Nat Med 2022;28:1672–8.
  2. Ballantyne CM, Ditmarsch M, Kastelein JJ, et al. Obicetrapib plus ezetimibe as an adjunct to high-intensity statin therapy: a randomized phase 2 trial. J Clin Lipidol 2023;17:491–503.
  3. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483–92.
  4. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J 2020;41:4245–55.
  5. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. 心血管疾患患者におけるリポ蛋白（a）の減少。N Engl J Med 2020;382:244-55.
  6. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet 2015;386:1472–83.
  7. Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA 2022;327:1679–87.
  8. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Lopez JAG, et al. The off-treatment effects of olpasiran on lipoprotein(a) lowering: OCEAN(a)-dose extension period results. J Am Coll Cardiol 2024;84:790–7.
  9. Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized dose-ascending clinical trial. JAMA 2023;330:2075–83.
  10. Nissen SE, Ni W, Shen X, et al. Lepodisiran – A long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1145–55.
  11. Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single ascending and multiple-dose trial of zerlasiran, a short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized clinical trial. JAMA 2024;331:1534–43.
  12. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral muvalaplin for lowering of lipoprotein(a): a randomized clinical trial. JAMA 2025;333:222–31.
  13. 脂質異常症管理のための2019年ESC/EASガイドライン：心血管リスク低減のための脂質修飾。Eur Heart J 2020;41:111-88.
  14. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87:2624–757.
  15. アテローム性動脈硬化性心血管疾患と大動脈弁狭窄症におけるリポ蛋白（a）：欧州動脈硬化学会のコンセンサス・ステートメント。Eur Heart J 2022;43:3925-46.

Key words: Lipoprotein(a); Lp(a); obicetrapib; residual cardiovascular risk; BROOKLYN, BROADWAY