El obicetrapib podría reducir la lipoproteína(a)

Septiembre 2026

The cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor obicetrapib reduced lipoprotein(a in high cardiovascular risk patients, suggesting a future therapeutic option for patients with mildly elevated levels unable to access specific lipoprotein(a)-targeted RNA therapeutics.

Nicholls SJ, Nelson AJ, Ray KK, et al. Obicetrapib and lipoprotein(a) levels in patients at high cardiovascular risk: a pooled analysis of trials. Eur Heart j 2026; doi.org/10.1093/eurheartj/ehag399

RESUMEN DEL ESTUDIO.

Objetivo

Investigar el efecto del inhibidor de CETP obicetrapib en la lipoproteína(a) [Lp(a)].

 

 

Diseño del estudio

Análisis combinado de dos ensayos clínicos que evaluaron los efectos de obicetrapib sobre los lípidos a las 12 semanas y durante un periodo de 12 meses.

 

 

Población del estudio

Se incluyeron 2356 participantes (con una mediana de edad de 64 años, 36.2% mujeres) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (ensayo BROOKLYN) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, ensayo BROADWAY), con determinaciones de lípidos al inicio del estudio y a las 12 semanas. En total, se asignaron 1436 pacientes al tratamiento con obicetrapib; el 27% presentaba hipercolesterolemia familiar heterocigota y el 82.3% tenía antecedentes de ASCVD. Casi todos los pacientes (91%) recibían tratamiento con estatinas; el 68% recibía estatinas de alta intensidad, el 29% ezetimiba y el 5% un inhibidor de PCSK9.

 

 

Principales variables del estudio

Cambio en la concentración de Lp(a) a las 12 semanas y cambios en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) y en la apolipoproteína B (apoB) a las 12 semanas.

 

Métodos

Los cambios en los lípidos desde el valor basal hasta la semana 12 entre los grupos tratados con obicetrapib y placebo se compararon mediante estimaciones de Hodges-Lehmann para dos muestras correspondientes al punto medio de los respectivos intervalos de confianza (IC) del 95% para el desplazamiento de localización, y mediante los valores de p de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, para tener en cuenta la estratificación por categoría basal de Lp(a) (<50 nmol/l, de 50 a <150 nmol/l o <150 nmol/l) o por el tercil de cada lípido o lipoproteína y del estudio.

 

Los porcentajes, los IC del 95% y los valores de p correspondientes a la proporción de pacientes que alcanzaron los objetivos de Lp(a) y C-LDL al inicio del estudio y a las 12 semanas se obtuvieron mediante modelos de regresión logística.

 

Resultados

En general, la mediana de la concentración basal de Lp(a) fue de 42.9 nmol/l; 448 pacientes (19.0%) presentaron concentraciones entre 50 y 150 nmol/l y 665 (28.2%) tenían concentraciones de al menos 150 nmol/l. En la cohorte total, el obicetrapib redujo la Lp(a) a las 12 semanas en un 37.3% (ajustado por placebo), con una reducción absoluta de 14.9 nmol/L (p <0.0001) (Tabla 1). Si bien se observó una heterogeneidad significativa en la reducción porcentual de la Lp(a) con obicetrapib según la concentración basal de Lp(a), las reducciones absolutas de la Lp(a), ajustadas por placebo, fueron comparables (Tabla 1). En cambio, las reducciones absolutas y porcentuales del C-LDL con obicetrapib, ajustadas por placebo, fueron constantes en los pacientes con diferentes concentraciones basales de Lp(a).

 

Tabla 1. Lipoproteína(a) en el momento basal y en la semana 12 por categoría de Lp(a) basal

Lp(a) basal

Placebo

Obicetrapib

Ajuste por placebo

Valor p

<50 nmol/L

N=501

N=742

 

 

Baseline, nmol/L

13.5 (5.7,24.8)

13.5 (5.3, 24.4)

 

 

Semana 12, nmol/l

12.5 (5.6,24.7)

5.0 (2.8, 10.8)

-6.1

(−7.2, −4.9)

<0.0001

Cambio absoluto, nmol/l

0 (−2.0, 2.2)

-5.0

(−13.4, −1.6)

-6.2

(−7.0, −5.3)

<0.0001

% de cambio

0 (−18.1, 22.6)

-52.4

(−70.8, −18.0)

-50.9

(−54.8, −47.1)

<0.0001

 

 

 

 

 

<50 to 150 nmol/L

N=170

N=278

 

 

Baseline, nmol/L

94.2

(67.3, 117.4)

89.2

(66.8, 116.9)

 

 

Semana 12, nmol/l

92.5

(62.5, 121.5)

44.8

(20.9, 83.7)

-38.7

(−46.0, −31.4)

<0.0001

Cambio absoluto, nmol/l

-4.5 (−12.3, 8.8)

-39.5

(−57.2, −18.1)

-36.3

(−41.2, −31.4)

<0.0001

% de cambio

-4.1

(−16.3, 10.0)

-46.3

(−71.1, −21.5)

-43.3

(−49.5, −37.1)

<0.0001

 

 

 

 

 

≥150 nmol/L

N=249

N=416

 

 

Baseline, nmol/L

249.6

(197.5, 341.0)

249.0

(200.3, 347.2)

 

 

Semana 12, nmol/l

251.6

(191.8, 331.8)

225.0

(161.3, 315.6)

-31.4

(−48.2, −14.6)

0.003

Cambio absoluto, nmol/l

-2.5

(−25.6, 20.7)

-31.8

(−77.8, 2.2)

-32.3

(−40.5, −24.1)

<0.0001

% de cambio

-1.3 (−9.5, 8.8)

-13.3

(−27.7, 0.8)

-12.6

(−15.6, −9.6)

<0.0001

Los datos se presentan como mediana (rango intercuartílico) para cada grupo de tratamiento y como el punto medio del intervalo de confianza (IC) del 95 % de la mediana de las diferencias estimada mediante el método de Hodges-Lehmann para dos muestras, correspondiente a las diferencias ajustadas con respecto al placebo, teniendo en cuenta la estratificación según la categoría de lipoproteína(a).

 

En comparación con el placebo, una mayor proporción de los pacientes tratados con obicetrapib alcanzó una reducción de la Lp(a) > 50% con respecto al valor basal (38.4% vs. 3.0% con placebo; p <0.0001). Además, los pacientes tratados con obicetrapib tuvieron una mayor probabilidad de lograr simultáneamente una reducción de la Lp(a) superior al 50% y una concentración de C-LDL durante el tratamiento <40 mg/dl (12.0% vs. 0% con placebo; p <0.0001), <55 mg/dl (21.7% vs. 0.5%; p <0.0001) y <70 mg/dl (27.4% vs. 1.2%; p <0.0001). >50% and an on-treatment LDL-C <40 mg/dL (12.0% vs 0% on placebo, p <0.0001), <55 mg/dL (21.7% vs 0.5%, p <0.0001) and <70 mg/dL (27.4% vs 1.2%, p <0.0001).

 

Conclusiones del autor

El obicetrapib redujo las concentraciones de C-LDL, apoB y Lp(a). La reducción absoluta de la Lp(a) con obicetrapib fue similar en pacientes con concentraciones moderadamente elevadas de Lp(a), quienes probablemente no reúnan los criterios para recibir tratamientos dirigidos contra la Lp(a) basados en ARN.

Comentario

El obicetrapib ha demostrado ser eficaz para reducir el C-LDL y aumentar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) (1,2). El presente análisis combinado amplía el perfil de modulación lipídica del fármaco al demostrar una reducción global del 37% de la Lp(a), que, en términos generales, fue constante en todo el espectro de concentraciones de Lp(a).

 

Estos hallazgos son relevantes, ya que las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento de las concentraciones elevadas de Lp(a) siguen siendo limitadas. Los inhibidores de PCSK9 reducen la Lp(a) en pacientes con concentraciones basales elevadas, independientemente del grado de reducción del C-LDL (3,4); sin embargo, este efecto es modesto, lo que ha impulsado la búsqueda de nuevos tratamientos específicos que actúen sobre la Lp(a). Varios de estos tratamientos se encuentran en desarrollo clínico, entre ellos un oligonucleótido antisentido (ASO), tratamientos con ARN pequeño de interferencia (siRNA) y un inhibidor de moléculas pequeñas. Estos tratamientos han demostrado una elevada eficacia en pacientes con concentraciones altas o muy altas de Lp(a), con reducciones de al menos el 80% y de hasta el 95% (5-12). No obstante, la incorporación de estos fármacos novedosos a la práctica clínica, una vez que obtengan la aprobación regulatoria, podría verse limitada por aspectos prácticos relacionados con su vía de administración (inyección) y su costo. Además, los grandes ensayos de resultados en curso que estudian estos fármacos establecieron criterios de inclusión muy exigentes en cuanto a la concentración de Lp(a): >70 mg/dl o aproximadamente >175 nmol/l para el ASO pelacarsén, y 175 nmol/l y 200 nmol/l, respectivamente, para los tratamientos con siRNA lepodisiran y olpasiran.

 

Si bien no existe una concentración objetivo específica, las guías actuales indican que concentraciones de Lp(a) >125 nmol/l se asocian con un mayor riesgo cardiovascular (13,14). Dado que los criterios de inclusión de estos ensayos exigen concentraciones tan elevadas de Lp(a), la mayoría de los pacientes con aumentos moderados de esta lipoproteína no podrá acceder a estos tratamientos altamente específicos cuando estén disponibles y, por lo tanto, continuará presentando un riesgo cardiovascular residual elevado. Puesto que actualmente existe evidencia de una asociación continua entre la concentración de Lp(a) y la ASCVD asociada (15), resulta evidente la necesidad de disponer de otros tratamientos accesibles para estos pacientes.

 

El presente análisis mostró que, además de reducir el C-LDL, el obicetrapib también disminuye eficazmente la Lp(a) en pacientes con concentraciones solo moderadamente elevadas. El efecto reductor de la Lp(a) del obicetrapib fue independiente de su efecto sobre el C-LDL. Por lo tanto, el obicetrapib podría contribuir a reducir el riesgo cardiovascular residual asociado a la Lp(a) en estos pacientes, con la ventaja adicional de administrarse por vía oral.

 

Referencias

  1. Nicholls SJ, Ditmarsch M, Kastelein JJ, et al. Lipid lowering effects of the CETP inhibitor obicetrapib in combination with high-intensity statins: a randomized phase 2 trial. Nat Med 2022;28:1672–8.
  2. Ballantyne CM, Ditmarsch M, Kastelein JJ, et al. Obicetrapib plus ezetimibe as an adjunct to high-intensity statin therapy: a randomized phase 2 trial. J Clin Lipidol 2023;17:491–503.
  3. O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation 2019;139:1483–92.
  4. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J 2020;41:4245–55.
  5. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Reducción de la lipoproteína(a) en personas con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2020;382:244-55.
  6. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet 2015;386:1472–83.
  7. Nissen SE, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein(a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein(a) levels. JAMA 2022;327:1679–87.
  8. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Lopez JAG, et al. The off-treatment effects of olpasiran on lipoprotein(a) lowering: OCEAN(a)-dose extension period results. J Am Coll Cardiol 2024;84:790–7.
  9. Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an extended-duration short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized dose-ascending clinical trial. JAMA 2023;330:2075–83.
  10. Nissen SE, Ni W, Shen X, et al. Lepodisiran – A long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med 2025;392:1145–55.
  11. Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single ascending and multiple-dose trial of zerlasiran, a short interfering RNA targeting lipoprotein(a): a randomized clinical trial. JAMA 2024;331:1534–43.
  12. Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral muvalaplin for lowering of lipoprotein(a): a randomized clinical trial. JAMA 2025;333:222–31.
  13. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111-88.
  14. Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2026;87:2624–757.
  15. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, et al. Lipoproteína(a) en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y la estenosis aórtica: declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. Eur Heart J 2022;43:3925-46.

Key words: Lipoprotein(a); Lp(a); obicetrapib; residual cardiovascular risk; BROOKLYN, BROADWAY