低悪性度炎症は、高レムナントコレステロールに伴う心血管リスクの一部を説明する
2026年5月
コペンハーゲン一般集団研究（Copenhagen General Population Study）からの本報告では、低悪性度の全身性炎症が、レムナントコレステロール高値に伴う末梢動脈疾患および心筋梗塞のリスク増加に寄与している。
Wadstrom BN, Wulff AB, Pedersen KM, Nordestgaard BG. Inflammation may explain part of atherosclerotic cardiovascular disease risk conferred by elevated remnant lipoproteins: a cohort and Mendelian randomization study. Atherosclerosis 2026; doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2026.120772 .
研究概要。
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目的 |
レムナントリポタンパク高値によってもたらされる末梢動脈疾患（PAD）および心筋梗塞（MI）のリスク増加の一部を、低悪性度炎症が説明するかどうかを検討すること。さらに、レムナントリポタンパク高値が炎症性サイトカイン値に及ぼす因果的影響も検証した。
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研究デザイン |
コホート集団研究（コペンハーゲン一般集団研究）。レムナントリポタンパク高値が炎症性サイトカイン値に及ぼす因果的影響を評価するためにメンデルランダム化が用いられた。
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研究対象集団 |
スタチン使用歴がなく、感染症・がん・その他の重度の炎症性疾患の所見がない、コペンハーゲン一般集団研究の90,789名（年齢中央値56歳、男性44%）。レムナントコレステロール高値がサイトカイン値に及ぼす因果的影響は、UK Biobankの欧州系遺伝的祖先を持つ40～69歳の43,400名で推定された。
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主要評価項目
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コペンハーゲン一般集団研究に基づく主解析では、主要エンドポイントはPADおよびMIであった。レムナントコレステロールは、総コレステロールから低密度リポタンパク（LDL）コレステロールと高密度リポタンパク（HDL）コレステロールを差し引いて算出された。核磁気共鳴（NMR）分光法で測定したリポタンパク粒子サブフラクションも24,470名で評価された。
UK Biobankでは、レムナントコレステロールについて44個、LDLコレステロールについて73個の遺伝的変異から導いた遺伝スコアを、サイトカイン値への影響について評価した。
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方法 |
Cox回帰分析を用いて、レムナントコレステロール・LDLコレステロール・レムナント粒子・LDL粒子とPADおよびMIのリスクとの関連を、log2変換した高感度C反応性タンパク（CRP）で調整した場合としない場合について評価した。UK Biobankでは、二段階最小二乗法を用いて、レムナントコレステロールおよびLDLコレステロールがサイトカイン値に及ぼす因果的影響を推定するためにメンデルランダム化を適用した。 |
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結果 |
15年間の追跡期間中、1,045名がPADと診断され、1,966名がMIを発症した。レムナントコレステロールおよびレムナント粒子の高値はPADおよびMIのリスク増加と関連し、これらの関連はCRPで調整後に減弱した。低悪性度炎症は、レムナントコレステロール高値に伴うPADリスクの17%（95%信頼区間12-22%）、MIリスクの10%（6-14%）を説明した（表1）。NMRコホートにおいてレムナント粒子に伴うリスクについても同様の割合が説明された。
表1. レムナントコレステロールおよびLDLコレステロール高値との関連において低悪性度炎症が説明するリスク
* 推定値および95%信頼区間
UK Biobankを用いたメンデルランダム化により、遺伝スコアから予測されるレムナントコレステロール高値は、CRP・腫瘍壊死因子（TNF）・TNFスーパーファミリーメンバー12・インターロイキン（IL）-16・IL-18・IL-27の値の上昇、およびIL-32値の低下と因果的に関連していたが、IL-6やIL-1βの値は変化させなかったことが示された。
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著者の結論 |
LDLコレステロール高値は、いずれのサイトカインの高値とも関連していなかった。 |
コメント
これまでの研究では、レムナントコレステロール高値がCRP値を因果的に上昇させること（1）、また、CRP高値がレムナントコレステロールと動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）との関連に関与していること（2,3）が示されていた。コペンハーゲン一般集団研究からの本報告は、レムナントおよびLDLコレステロールの高値からPADおよびMIのリスクへの関連における炎症の重要性を定量化することを目的とした。結果は、低悪性度炎症が、レムナントコレステロールおよびレムナントリポタンパク粒子の高値に伴うPADリスク増加のほぼ5分の1、心筋梗塞リスクの10分の1を説明することを示している。さらに、UK Biobankの解析では、レムナントリポタンパク高値がTNFを含むいくつかのサイトカインの値を因果的に上昇させた。したがって著者らは、TNFを介した炎症が、レムナントリポタンパク高値がASCVDリスクに及ぼす影響を部分的に媒介している可能性を示唆している。ただし本研究は、TNFがレムナントコレステロール高値に伴うPADまたは心筋梗塞のリスク増加を媒介する特定のサイトカインであるという直接的な証拠を提供するものではない。
コホートの規模、長期の追跡、そしてレムナントコレステロール濃度の所見を裏付けるためにコホートのかなりの割合でNMR分光法を用いたことは、本研究の頑健性を高めている。さらに、UK Biobankの解析では、検証済みのサイトカインがハイスループットのプロテオミクスアッセイを用いて測定された。一方で著者らは本研究のいくつかの限界を認めている。第一に、本研究は残余交絡および逆因果の可能性を伴う観察的解析を報告している。さらに、本研究はベースライン時にASCVDの既往がなく脂質低下療法を受けていない北欧系祖先の個人のデータを評価しており、これが結果の一般化可能性を制限する可能性がある。
末梢動脈疾患は世界で1億1,300万人以上に影響を及ぼしており、人口の高齢化に伴い有病率は上昇すると予想され、2050年までに世界で3億6,000万人以上が罹患すると推定されている（4）。動脈硬化がPAD症例>90%超を占めることから、ASCVDのリスクを低減する新たな治療戦略が必要である。今回の所見は、レムナントコレステロールと関連する炎症を実質的に低下させうる新規治療薬の潜在的役割を支持するものである。
参考文献
- Varbo A, Benn M, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated remnant cholesterol causes both low-grade inflammation and ischemic heart disease, whereas elevated low-density lipoprotein cholesterol causes ischemic heart disease without inflammation. Circulation 2013;128:1298–309.
- Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. Dual elevated remnant cholesterol and C-reactive protein in myocardial infarction, atherosclerotic cardiovascular disease, and mortality. Atherosclerosis 2023;379:117141.
- Meng W, Wang C, Xu Z, et al. Association between remnant cholesterol and peripheral artery disease from multiple perspectives. Atherosclerosis 2026:417:120784.
- Qiu X, Hu B, Ke J, et al. Global, regional, and national trends in peripheral arterial disease among older adults: findings from the global burden of disease study 2021. Aging Clin Exp Res 2025;37(1):150.
Key words: Remnant cholesterol; peripheral artery disease; low-grade inflammation; Copenhagen General Population Study
