Objetivo

Investigar si la inflamación de bajo grado explica parte del aumento del riesgo de enfermedad arterial periférica (PAD) e infarto de miocardio (IM) asociado con concentraciones elevadas de lipoproteínas remanentes. Además, se evaluó si existe un efecto causal de las lipoproteínas remanentes elevadas sobre las concentraciones de citocinas inflamatorias.

Diseño del estudio

Estudio de cohorte de población (Estudio de la Población General de Copenhague). Se utilizó un análisis de aleatorización mendeliana para evaluar el efecto causal de las lipoproteínas remanentes elevadas sobre las concentraciones de citocinas inflamatorias.

Población del estudio

Se incluyeron 90 789 personas (mediana de edad de 56 años, 44% hombres) procedentes del Estudio de la Población General de Copenhague que no recibían estatinas y no presentaban signos de infección, cáncer u otras afecciones inflamatorias graves. Se estimaron los efectos causales del colesterol remanente elevado sobre las concentraciones de citocinas en 43 400 personas de entre 40 y 69 años de ascendencia genética europea del UK Biobank.

Principales variables del estudio

En el análisis principal basado en el Estudio de la Población General de Copenhague, los endpoints primarios fueron PAD e IM. El colesterol remanente se calculó como colesterol total menos colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) menos colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). También se evaluaron las subfracciones de partículas lipoproteicas medidas mediante espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN) en 24 470 personas.

En UK Biobank se analizaron puntuaciones genéticas derivadas de 44 variantes genéticas asociadas con el colesterol remanente y 73 variantes genéticas asociadas con el colesterol LDL para evaluar sus efectos sobre las concentraciones de citocinas.

Métodos

Se empleó un análisis de regresión de Cox para evaluar la asociación entre el colesterol remanente, el colesterol LDL, las partículas remanentes y las partículas de LDL con el riesgo de PAD e IM, con y sin ajuste por la proteína C reactiva (CRP) ultrasensible transformada mediante log₂. En UK Biobank se aplicó aleatorización mendeliana para estimar los efectos causales del colesterol remanente y del colesterol LDL sobre los valores de citocinas utilizando el método de cuadrados mínimos en dos etapas.

Resultados

Durante un seguimiento de 15 años, 1045 personas recibieron un diagnóstico de PAD y 1966 sufrieron un IM. Los valores más elevados de colesterol remanente y de partículas remanentes se asociaron con un mayor riesgo de PAD e IM; estas asociaciones se atenuaron tras ajustar por los niveles de CRP. La inflamación de bajo grado explicó el 17% (intervalo de confianza del 95%, 12%-22%) del riesgo de PAD asociado con niveles elevados de colesterol remanente y el 10% (6%-14%) del riesgo de IM asociado con valores elevados de colesterol remanente (Tabla 1). La inflamación de bajo grado explicó proporciones similares del riesgo asociado con las partículas remanentes en la cohorte evaluada mediante RMN.

Tabla 1. Proporción del riesgo asociada con el colesterol remanente elevado y al colesterol LDL elevado explicada por la inflamación de bajo grado

* Estimación e intervalo de confianza del 95%

La aleatorización mendeliana realizada con datos de UK Biobank mostró que niveles más elevados de colesterol remanente predichos por la puntuación genética se asociaban de modo causal con mayores niveles de CRP, factor de necrosis tumoral (TNF), miembro 12 de la superfamilia del TNF (TNFSF12), interleucina (IL)-16, IL-18 e IL-27, y con niveles reducidos de IL-32. Sin embargo, no se observaron cambios en los niveles de IL-6 ni de IL-1β. Los valores elevados de colesterol LDL no se asociaron con aumentos en ninguna de las citocinas evaluadas.

Conclusiones del autor

La inflamación de bajo grado explicó una parte del aumento del riesgo de PAD e infarto de miocardio asociado con valores elevados de lipoproteínas remanentes. El colesterol remanente elevado podría inducir inflamación de bajo grado mediante el aumento de los niveles de TNF, más que a través de IL-6 e IL-1β; futuros estudios deberán investigar con mayor profundidad estos posibles mecanismos biológicos.