リアルワールドエビデンスがトリグリセリド低下療法の試験デザインに情報を提供する

2026年3月

SWEDEHEARTレジストリからの本報告は、二次予防において心血管イベント抑制効果を示すために必要なトリグリセリドの低下幅について、重要な知見を提供している。

Schubert J, Hagström E, Westerbergh J, et al. Triglyceride reduction after MI and major adverse outcomes in SWEDEHEART—insights for future trials. Eur J Prev Cardiol 2026; doi: 10.1093/eurjpc/zwag076.

研究概要

目的

本解析は、心筋梗塞（MI）後のトリグリセリド（TG）低下および到達値と、その後の心血管アウトカムとの関係を評価することを目的とした。また、将来の臨床試験においてTG低下の恩恵を最も受けやすい患者コホートを定義することも副次的な目的とした。

 

 

研究デザイン

2005年1月から2022年1月までの間に初回MIを発症した患者のリアルワールド前向きレジストリである

 

 

研究対象者

初回MIを発症した、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往歴のない18〜79歳の成人である。すべての患者はその後、標準化された1年間の追跡調査を含む心臓リハビリテーションプログラムに登録された。

 

 

主要評価項目

主要心血管有害事象（MACE）であり、全死因死亡、非致死性MI、または非致死性虚血性脳卒中の複合として定義された。全死因死亡および非致死性MIも個別の独立したアウトカムとした。すべてのアウトカムは、MI後1年間の追跡調査後に評価された（ランドマーク解析）。MI後1年以内に発生したイベントは打ち切りとした。

 

 

方法

TG値は入院時および1年後の追跡調査時に測定された。主要な曝露因子は、入院時から1年後の追跡調査までのTG値の変化、および1年後の追跡調査時に到達したTG値である。

 

Kaplan-Meier生存推定値は、1年後の追跡調査から12年間の観察期間に基づいてすべてのアウトカムについて導出され、TGの絶対変化量によって層別化された。患者は、死亡時、研究終了時（2022年4月）、または1年後の追跡調査受診から12年後のいずれか早い時点で打ち切りとなった。TG低下と臨床アウトカムとの関係は、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて評価された。試験デザインに情報を提供するため、将来の試験への登録に向けた潜在的なTG基準を特定する目的で、TG低下が最も大きかった患者におけるベースラインのTG値および達成されたTG低下量を特徴付けた。

 

主な結果

合計51,719人の成人（年齢中央値64歳、女性26%、スタチンナイーブ86%）が含まれた。ベースライン時において、中央値（四分位範囲[IQR]）のTG値は1.4（1.0–2.0）mmol/Lであり、レムナントコレステロールは0.6（0.5–0.8）mmol/Lであった。MIの1年後において、TGの絶対低下量の中央値は0.2mmol/Lであった。1年後のTG変化量を四分位（0.1mmol/L<上の増加、0.1mmol/L未満の増加〜0.2mmol/L<満の低下、0.2mmol/L以上〜0.6mmol/L<満の低下、0.6mmol/L以上の低下）で分類した場合、TG低下が最も大きかった群（低下量中央値1.0mmol/L）はベースラインのTG値が最も高かった（中央値2.2、IQR 1.8–2.9mmol/L）。

 

中央値5.6年の追跡期間中に、9008人（17%）の患者がMACEを経験し、5148人（10%）が死亡し、3696人（7%）が非致死性MIを発症した。TG低下が最も小さかった四分位群と比較して、TG低下が最も大きかった四分位群の患者は、MACEのリスクが15%低く、全死因死亡のリスクが10%低く、非致死性MIのリスクが17%低かった（表1）。TGの1.0mmol/Lの低下は、変化なしと比較して、MACEの13%のリスク低下（ハザード比0.87、95%CI 0.80–0.94）、全死因死亡の9%のリスク低下（0.91、95%CI 0.82–1.02）、および非致死性MIの16%のリスク低下（0.84、95%CI 0.75–0.95）と関連していた。

表1. 指標MIから1年後までのTG変化量（mmol/L）で分類したアウトカム

 

≥0.6 reduction

≥0.2 to<0.6 reduction

<0.1 increase to <0.2 reduction

≥0.1 increase

No. of patients

14173

13616

11103

12827

Baseline TG, mmol/L

2.2 (1.8–2.9)

1.3 (1.1–1.6)

1.1 (0.8–1.4)

1.1 (0.8–1.6)

MACE

 

 

 

 

Event rate (95% CI)

/100 patient-years

2.6 (2.5-2.7)

2.8 (2.7-2.9)

3.3 (3.1-3.4)

3.7 (3.6-3.8)

ハザード比（95％CI）

0.85 (0.79-0.92)**

0.90 (0.85-0.96)

参考

1.03 (0.98-1.10)

全死因死亡

 

 

 

 

Event rate (95% CI)

1.3 (1.2-1.3)

1.5 (1.4-1.5)

1.8 (1.7-1.9)

2.1 (2.0-2.2)

ハザード比（95％CI）

0.90 (0.81-0.99)**

0.89 (0.82-0.97)

参考

1.1 (1.02-1.19)

MI

 

 

 

 

Event rate (95% CI)

1.2 (1.1-1.2)

1.2 (1.1-1.2)

1.2 (1.2-1.3)

1.4 (1.3-1.5)

ハザード比（95％CI）

0.83 (0.74-0.94)*

0.95 (0.86-1.05)

参考

1.01 (0.92-1.11)

p-value for trend, *<0.005, **<0.001

著者の結論

少なくとも1.0mmol/LのTG低下を達成した患者は、心血管アウトカムのリスクが最も低かった。しかし、これを達成したのはわずか27%の患者であり、その大部分はTG低下量が上位の四分位群（ベースラインTGが2.2mmol/Lであり、46%の低下に相当する）に属していた。

MI患者において、約1.0mmol/LのTG低下は最も低い心血管リスクと関連していた。ベースラインTGが約2.2mmol/Lでこの低下を達成したのは患者の27%のみであった。これらの知見は、過去のトリグリセリド低下試験における中立的な結果を説明する可能性があり、将来の試験ではベースラインのトリグリセリドが2.2mmol/L以上の患者を登録し、1.0mmol/L以上の低下を目標とすべきであることを示唆している。

コメント

観察研究および遺伝学的な研究からの強力なエビデンスは、残余心血管リスクに対するTG低下療法の効果を評価する臨床試験の基礎を提供している(1)。しかしながら、試験された治療法のTG低下効果が控えめであったことが主な原因となり、今日までこれらの試験結果は決定的なものとなっていない(2-4)。REDUCE-IT試験のみが、現代のエビデンスに基づく予防的治療を背景に、心血管イベントの有意な減少を実証した(5)。しかしながら、この利益は単なるTG低下ではなく、主に達成された血漿エイコサペンタエン酸（EPA）の高値によってもたらされた可能性が高い(6-8)。

 

現在の研究は、50,000人以上のMI入院患者を含むSWEDEHEARTレジストリのリアルワールドデータを用いて、TG低下と心血管アウトカムとの関連を評価することを目的とした。本研究は、TG高値とMACEリスクとの関係を確認しただけでなく、TG値のより大きな低下が心血管アウトカムの改善をもたらすことを示し、少なくとも1.0mmol/LのTG低下においてMACEリスクの最大の減少が観察された。しかし、日常の臨床診療においてこの規模のTG低下を達成した患者は少数派（27%）に過ぎなかった。これらの患者の大部分はTG低下が最も大きかった四分位群に属し、ベースラインのTG値の中央値は2.2mmol/Lであった（ベースラインからの46%低下に相当）。本解析の知見は、リアルワールドの臨床診療で募集され、トリグリセリドリッチリポ蛋白を特異的に標的としない現代のエビデンスに基づく予防的治療を受けたレジストリコホートの規模の大きさによって強化されている。

 

しかしながら、著者らは観察研究というデザインが決定的な因果関係の結論を妨げることを認めている。それにもかかわらず、この結果は新規のTG低下治療を検証する将来の試験デザインに対して重要な意味を持つ。第一に、そのような試験にはベースラインのTG値がより高い患者を含める必要がある。第二に、治験薬はTG値を低下させる上により高い有効性を持ち、患者がベースライン値から少なくとも1.0mmol/Lの低下を達成できるようにすべきである。アポリポ蛋白C-IIIまたはアンジオポエチン様蛋白3を標的とする新規のRNAベースの治療法の登場は、TG値を実質的に低下させることが示されており、この要求を明確に満たすものである(9-12)。

 

参考文献

  1. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and their remnants: metabolic insights, role in atherosclerotic cardiovascular disease, and emerging therapeutic strategies—a consensus statement from the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2021;42:4791–806.
  2. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1849–61.
  3. ACCORD Study Group; Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–74.
  4. Pradhan AD, Glynn RJ, Fruchart J-C, et al. Triglyceride lowering with pemafibrate to reduce cardiovascular risk. N Engl J Med 2022;387:1923–34.
  5. Bhatt DL、Steg PG、Miller M、他、高トリグリセリド血症に対するイコサペントエチルによる心血管リスク低下。N Engl J Med 2019;380:11-22.
  6. Mason RP, Libby P, Bhatt DL. Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40:1135–47.
  7. Szarek M, Bhatt D, Miller M, et al. Eicosapentaenoic acid, arachidonic acid, and triglyceride levels mediate most of the benefit of icosapent ethyl in REDUCE-IT. Eur Heart J 2023; doi: 10.1093/eurheartj/ehad655.1309
  8. Sherratt SCR, Mason RP, Libby P, Steg PG, Bhatt DL. Do patients benefit from omega-3 fatty acids? Cardiovasc Res 2024; 119:2884–901.
  9. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, et al. Effect of vupanorsen on non–high-density lipoprotein cholesterol levels in statin-treated patients with elevated cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation 2022;145:1377–86.
  10. Rosenson RS, Gaudet D, Hegele RA, et al. Zodasiran, an RNAi therapeutic targeting ANGPTL3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024;391:913–25.
  11. Tardif J-C, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J 2022;43:1401–12.
  12. Ballantyne CM, Vasas S, Azizad M, et al. Plozasiran, an RNA interference agent targeting APOC3, for mixed hyperlipidemia. N Engl J Med 2024;391:899–912.

Key words: Triglycerides; residual cardiovascular risk; cardiovascular outcomes; clinical trials