アポリポタンパク質CIIIによる残余リスク：OPTIMAL試験からの知見
2025年8月
OPTIMAL試験の最新報告によると、アポリポタンパク質CIII（ApoCIII）は、スタチン治療を受けている2型糖尿病患者において脂質プラーク成分の蓄積を促進することが示されました。これらの結果は、ApoCIIIが高リスク患者における治療介入の対象となり得る残余リスク因子である可能性を示しています。
Kitahara S, Kataoka Y, Nicholls SJ, et al. Apolipoprotein CIII in statin-treated type 2 diabetic patients: its implications for plaque progression and instability: the pre-specified analysis from the OPTIMAL randomized controlled trial. Atherosclerosis 2025; https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2025.120470
研究概要
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目的 |
スタチン治療を受けた2型糖尿病患者において、ApoCIIIがプラークの進行とプラークの不安定性に影響を及ぼすかどうかを検討すること。
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研究デザイン |
OPTIMAL（Observation of Coronary Atheroma Progression under Continuous Glucose Monitoring Guidance in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus：2型糖尿病患者における持続血糖モニタリング指導下の冠動脈アテローム進行観察）は、 近赤外分光法／血管内超音波法を用いた前向き無作為比較試験である。 (冠動脈疾患を有するスタチン治療2型糖尿病患者において、HbA1cガイド下血糖管理と持続血糖モニタリングガイド下血糖管理の冠動脈アテローム性動脈硬化症に対する有効性を比較するために、NIRS/IVUSイメージングを行った。本報告は、この研究のpre-specified post hoc解析について述べたものである。
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研究対象者 |
合計78人の患者がベースライン時と48週目にApoCIII値とNIRS/IVUS画像のデータを得た。
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主な研究変数
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– IVUSを用いて評価した全動脈瘤体積 – プラークの脂質負荷は、NIRSを用いて非カルプリットプラークで4mmセグメントにわたって測定した最大脂質負荷指数（maxLCBI4mm）に基づく。
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方法 |
患者はベースラインから48週目までのApoCIIIの変化（増加あり、増加なしに分類）により評価された。NIRS/IVUSパラメータの絶対的変化は、治療群、年齢、性別、ベースラインのNaGC2阻害薬使用、ベースラインのNIRS/IVUS測定値で調整した共分散分析を用いて比較した。最大LCBI4mmの増加に関連する因子とApoCIII値の増加に関連するベースラインの特徴を評価するために重回帰分析を行った。 |
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結果 |
全体として、37例（47.4％）が48週目にApoCIIIが増加していた。これらの患者における治療上の低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値は、ApoCIIIが増加していない患者と差がなかった（平均±標準誤差1.76±0.55mmol/L、それぞれ1.74±0.55mmol/L、p＝0.91）。
IVUS由来のアテローム容積の連続的な変化は、ApoCIIIの増加の有無による患者間の差を示さなかった。しかし、ApoCIIIで評価される脂質コア負荷の進行は大きかった。 ApoCIIIが増加した患者では、増加しなかった患者と比較してmaxLCBI4mmが増加した。この差はベースラインのmaxLCBI4mmと臨床的特徴で調整した後でも明らかであった。治療時のLDL-C値が<1.4mmol/Lであった患者のうち、ApoCIIIが増加した患者では、ApoCIIIが増加しなかった患者よりもmaxLCBI4mmの進行が大きかった（表1）。さらに、ApoCIIIが増加した患者では、maxLCBI4mmの退縮がみられにくかった（ApoCIIIが増加しなかった患者では16.2％対80.5％、p<0.001）。
表1. 第48週における最大LCBI4mmの変化（第48週におけるApoCIIIの変化で分類
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著者結論 |
スタチン治療を受けた2型糖尿病患者において、循環ApoCIIIが脂質性プラーク成分の蓄積を促進したことから、ApoCIIIは治療的介入を必要とする残存リスクであることが示唆された。 |
コメント
冠動脈プラーク内の脂質コアの量は、従来maxLCBI4mmという指標を用いて評価されてきた。maxLCBI4mmの値が高いほど脂質コアが大きいことを示し、これは急性冠症候群のリスク上昇と関連している(1)。本研究の結果は、冠動脈疾患を有するスタチン治療を受けている2型糖尿病患者において、たとえガイドラインで推奨されているLDL-C目標値を達成している患者であっても、ApoCIIIがプラークの蓄積と不安定性の潜在的な促進因子であることを示唆している。これらの所見は，ApoCIIIが2型糖尿病患者における残存心血管系リスクを軽減する治療標的となる可能性を示唆している。
トリグリセリドの循環レベル調節におけるApoCIIIの役割は確立している。ApoCIIIは、リポ蛋白リパーゼ活性の阻害、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白の肝への取り込みの抑制、肝臓における超低比重リポ蛋白粒子の集合と分泌の促進を組み合わせることにより、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白のレベルを上昇させる(2,3)。さらに、2型糖尿病患者では、高血糖によってこのアポリポ蛋白の肝発現が亢進するため、ApoCIIIの分泌率が高くなる(4)。実際、この研究ではコホートの半数近く（47.4％）が48週間にわたってApoCIIIの増加を示した。
著者らは、今回の知見は比較的少数の患者サンプルにおける事後解析に基づくものであり、ApoCIIIとNIRSの測定はベースライン時と48週目にのみ行われたものであるため、仮説の創出とみなすべきであると強調している。これらの注意点にもかかわらず、この結果はApoCIIIが冠動脈疾患を有する2型糖尿病患者における冠動脈硬化と心血管リスクの残存に寄与する可能性を支持するものである。これらの所見はさらなる研究に値するものである。
参考文献
- Schuurman AS , Vroegindewey M , Kardys I et al. Near-infrared spectroscopy-derived lipid core burden index predicts adverse cardiovascular outcome in patients with coronary artery disease during long-term follow-up.Eur Heart J 2018;39:295-302.
- Taskinen MR, Borén J. なぜアポリポ蛋白質CIIIが心血管疾患の負担を軽減する新たな治療標的として浮上してきたのか？Curr Atheroscler Rep 2016;18(10):59.
- Norata GD, Tsimikas S, Pirillo A, Catapano AL.アポリポ蛋白質C-III：病態生理から薬理学へ。Trends Pharmacol Sci 2015;36:675-87.
- グルコースによるアポリポ蛋白CIII発現の転写活性化が糖尿病性脂質異常症に関与している可能性がある。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:513-9.
キーワードアポリポ蛋白CIII；心血管リスクの残存；2型糖尿病；脂質プラーク負荷；冠動脈硬化症
