脳卒中の二次予防におけるトリグリセリドと炎症の両方を標的とする
2026年3月
東京女子医科大学脳卒中レジストリからの本報告は、高トリグリセリド血症と炎症が併発すると、残余脳卒中リスクが相加的に増大することを実証している。
Hoshino T, Mizuno T, Arai S, et al. Cumulative association of triglycerides and interleukin-6 with recurrent vascular events after ischemic stroke . J Clin Lipidol 2026; doi.org: 10.1016/j.jacl.2026.01.001.
研究概要。
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目的 |
脳卒中後の再発性血管イベントのリスクと、ベースラインのトリグリセリド（TG）およびインターロイキン-6（IL-6）値との累積的な予後的関連を調査すること。
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研究デザイン |
東京女子医科大学脳卒中レジストリは、進行中の前向き単一施設観察研究である。
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研究対象集団 |
発症から1週間以内の急性虚血性脳卒中または高リスク一過性脳虚血発作を有する20歳以上の患者。患者は2014年10月から2022年5月の間に連続して登録された。
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主要評価項目
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主要評価項目は1年後の主要心血管有害事象（MACE）であり、再発性脳卒中、急性冠症候群、または血管死と定義された。血管死は、致死性脳卒中、致死性急性冠症候群、または肺塞栓症および心臓突然死を含むその他の心血管死と定義された。
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方法 |
患者は、TG（150mg/dL）およびIL-6（中央値4.0pg/mL）の定義されたカットオフ値を用いて、以下のいずれかのグループに分類された：LL（TG<<150mg/dL / IL-6<<4.0pg/mL）、HL（TG≥<150mg/dL / IL-6<<4.0pg/mL）、LH（TG<150mg/dL / IL-6≥4.0pg/mL）、およびHH（TG≥150mg/dL / IL-6≥4.0pg/mL）。イベント発生率はKaplan-Meier法を用いて推定された。TG/IL-6カテゴリーと再発性MACEリスクとの関連を評価するために、Cox比例ハザード回帰モデルが用いられた。 |
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結果 |
解析には962人の患者（平均年齢71.0歳、男性61.1%、スタチン治療中62.3%）が含まれた。TG/IL-6カテゴリーに基づく4つのグループの特徴と、イベント発生率およびMACEのリスクは表1に要約されている。
TG≥150mg/dLまたはIL-6≥4.0pg/mLの存在は、それぞれ独立して再発性MACEのリスクを予測した。TGとIL-6の両方が上昇している患者は、MACEリスクの累積的な増加を示した（表1）。この関連は、アテローム血栓性脳卒中患者（p=0.001）、二次予防としてスタチン治療を受けている患者（p=0.001）、およびLDL-C値がコントロールされている患者（100mg/dL<未満：p=0.004、70mg/dL<未満：p=0.013）においても認められた 。
表1. 表1. TGおよびIL-6値で分類された患者の特徴とMACEリスク
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著者の結論 |
CI 信頼区間、IQR 四分位範囲、LDL-C 低比重リポ蛋白コレステロール、SD 標準偏差。
TGおよびIL-6値による層別化は、脳卒中後のMACEリスクの累積的な増加を明らかにし、高トリグリセリド血症と全身性炎症の二重の負担を持つ患者において最もリスクが高かった。 |
コメント
現代の二次予防戦略は短期的な脳卒中リスクを効果的に減少させているが、約5人に1人の患者が10年以内の再発性脳卒中のリスクにとどまっており、その後の脳卒中イベントの10%は致死性となる可能性が高い(1)。低比重リポ蛋白コレステロールをガイドラインが推奨する目標値まで低下させても、依然として相当な残余リスクが残っており(2)、他の標的を特定する必要性が強調されている。上昇したTGまたは慢性の全身性炎症のいずれかが、この残余リスクの寄与因子として浮上している(3,4)。注目すべきことに、炎症カスケードの遠位サイトカインであるIL-6値の上昇は、虚血性脳卒中コホートにおける再発イベントのリスク増加と一貫して関連しており(5,6)、メンデルランダム化研究からのエビデンスはアテローム血栓症における因果的役割を示唆している(7)。さらに、脂質異常と炎症は協調してプラークの進行と血栓症のリスクを増加させるため(8-10)、両者が存在する場合、心血管疾患の残余リスクは悪化する可能性がある。
150mg/dL以上のTG値または4.0pg/mL以上のIL-6値はそれぞれ独立して再発性MACEを予測しただけでなく、両方の異常が存在する場合、リスクは累積的であった。この関連は、アテローム血栓性脳卒中患者、またはガイドラインが推奨するLDL-C値を達成した患者においても持続した。著者らは、単一施設でのデザイン、日本人患者への限定、および追跡調査まで延長せずに退院時のみのTGおよびIL-6値の測定など、本研究のいくつかの限界を認めているが、レジストリとして本研究はリアルワールドの診療を反映している。この文脈において、本知見は日常の臨床診療における二次予防のためのリスク層別化に情報を提供するために、TGとIL-6の両方の値を測定することの潜在的な有用性を示唆しており、より大規模でより広く代表的なコホートにおいて、IL-6よりも優れた分析特性を持つ検証済みの炎症マーカーである高感度C反応性蛋白に対する付加価値を追求し、さらに研究する価値がある(11)。さらに、これらの結果は、他の心血管疾患においてIL-6を標的とする現在進行中および計画中の大規模な試験において、脳卒中イベントを慎重に判定することを示唆している。
参考文献
- Khan F, Yogendrakumar V, Lun R, et al. Long-term risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2025;333:1508–19.
- Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al. A comparison of two LDL cholesterol targets after ischemic stroke. N Engl J Med 2020;382:9.
- Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
- Kelly PJ, Lemmens R, Tsivgoulis G. Inflammation and stroke risk: a new target for prevention. Stroke 2021; 52: 2697-706.
- McCabe JJ, Walsh C, Gorey S, et al. C-reactive protein, interleukin-6, and vascular recurrence after stroke: an individual participant data meta-analysis. Stroke 2023;54:1289–99.
- Arai S, Hoshino T, Mizuno T, et al. Association between serum interleukin-6
levels and long-term outcomes after ischemic stroke: a Prospective Cohort Study. J Atheroscler Thromb 2025: doi 10.5551/jat.65842.
- Georgakis MK, Malik R, Gill D, et al. Interleukin-6 signaling effects on ischemic stroke and other cardiovascular outcomes: a Mendelian Randomization Study. Circ Genom Precis Med 2020;13:e002872.
- Ridker PM, Bhatt DL, Pradhan AD, et al. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet 2023;401:1293–301.
- Doi T, Langsted A, Nordestgaard BG. Dual elevated remnant cholesterol and C-reactive protein in myocardial infarction, atherosclerotic cardiovascular disease, and mortality. Atherosclerosis 2023;379:117141.
- Kitagawa K, Hosomi N, Nagai Y, et al. Cumulative effects of LDL cholesterol and CRP levels on recurrent stroke and TIA. J Atheroscler Thromb 2019;26:432–441.
- Kurt B, Reugels M, Schneider KM, et al. C-reactive protein and cardiovascular risk in the general population. Eur Heart J 2025: doi: 10.1093/eurheartj/ehaf937.
Key words: Stroke; triglycerides; interleukin-6; residual vascular risk
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