R3i社説

残存心血管系リスクへの取り組み：食後トリグリセリドを標的とするケース？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

スタチン治療が脂質異常症管理の要であることは間違いなく、糖尿病患者と非糖尿病患者の両方において、主要な脂質目標である低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が1mmol/L低下するごとに心血管イベントのリスクを20〜30％低下させる効果がある。1,2 スタチンが中性脂肪を低下させることもよく知られている。しかし、最近のランドマーク研究で報告されているように、中性脂肪のガイドライン推奨値を達成するためには、まだ他の治療が必要であることは明らかである。 3今月Asghariらによって報告されたように、一次予防においても、スタチン治療を受けた患者では、そうでない患者に比べてトリグリセリド上昇（1.7mmol/L以上）の有病率が2倍近く高かった。4

アポリポ蛋白Bを含むトリグリセリドリッチリポ蛋白（TRL）とその残渣のマーカーであるトリグリセリド上昇の不適切な管理は、脂質に関連した心血管リスクの残存の重要な一因である。観察研究と遺伝学的研究の両方から、TRL中の残存コレステロール値が虚血性心疾患の原因であるという証拠が蓄積されつつあり、動脈壁への残存コレステロールの蓄積を示す機構論的研究によって裏付けられている。 5-7残存コレステロールの上昇は、脂質関連心血管系リスクに寄与するだけでなく、LDL-Cの上昇とは対照的に、低悪性度の炎症とも関連しており、そのため動脈硬化の根本的な病態に関与している。7 食後では、TRLとレムナントが増加し、高トリグリセリド血症が長期化する。血漿トリグリセリドは通常、食後6〜8時間後にベースライン値（>）に戻る。その結果、ほとんどの人は起きている間のほとんどを非絶食状態または食後状態で過ごすことになる。非空腹時トリグリセリドが冠動脈性心疾患の予測因子であるという証拠、 8は、残存心血管系リスクを減少させるためにこのパラメーターを標的とする強力な根拠を示している。

どのように治療するのか？
にもかかわらず、効果的な管理は、生活習慣への介入やスタチン以外の現在の選択肢を考えると、臨床医にとって難問かもしれない。エゼチミブ、フィブラート系薬剤（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α[PPAR?] アゴニスト）、オメガ3脂肪酸は、心血管系に有益であることを示すエビデンスとともに、トリグリセリド上昇を抑制することが示されており、検討の余地がある。しかし，IMPROVE-IT（Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial）やPRECISE-IVUS（Plaque Regression With Cholesterol Absorption Inhibitor or Synthesis Inhibitor Evaluated by Intravascular Ultrasound）におけるスタチンに上乗せするエゼチミブの有益性は，主にLDL-C低下作用によるものである。 9.10Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Lipid studyにおけるフェノフィブラート＋シンバスタチン併用療法の有用性は、アテローム性脂質異常症（トリグリセリド上昇と高比重リポ蛋白コレステロール血漿中濃度低下）のサブグループに限定された。11,12 新たなアプローチが必要であることは間違いなく、2015年から開発が進められているアポリポ蛋白C-IIIを標的とした薬剤や選択的PPAR? モジュレーター（SPPARM?）

この2016年最初の見解は、スタチン治療を受けている患者におけるトリグリセリド上昇の治療不足が依然として重要な問題であり、臨床医の認識を高める必要性があることを強調している。これはResidual Risk Reduction Initiative（R3i）の継続的な使命である。非空腹時トリグリセライドを脂質関連心血管系残存リスクの一因とみなすことは明らかであり、正常状態をより忠実に生理学的に表現していることから、治療効果をモニタリングする指標として望ましい。最後に、残存高トリグリセリド血症に対処するための利用可能な選択肢がある一方で、2015年は将来の可能性についての示唆に富む洞察を与えてくれた。

参考文献

  1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. LDLコレステロールをより強力に低下させることの有効性と安全性：26の無作為化試験における17万人の参加者のデータのメタアナリシス。Lancet 2010;376:1670-81.
    2. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J et al. 血管疾患リスクの低い人々におけるスタチン療法によるLDLコレステロール低下の効果：27の無作為化試験の個別データのメタ解析。Lancet 2012;380:581-90.
    3. Reiner Ž, De Bacquer D, Kotseva K et al. ヨーロッパ全域の冠動脈性心疾患患者における脂質異常症管理の治療可能性：EUROASPIRE III調査結果。Atherosclerosis 2013;231300-7.
    4. Asghari S, Aref-Eshghi E, Godwin M et al. Canadian primary care settingsにおける単一および混合型脂質異常症：Canadian primary care sentinel surveillance network databaseからの知見。BMJ open 2015; 5:e007954
    5. Varbo A, Nordestgaard BG.残存コレステロールと虚血性心疾患。Curr Opin Lipidol 2014;25:266-73.
    6. 虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    7. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG.残存コレステロールの上昇は、低悪性度の炎症と虚血性心疾患の両方を引き起こすが、低比重リポ蛋白コレステロールの上昇は、炎症を伴わずに虚血性心疾患を引き起こす。Circulation 2013;128:1298-309.
    8. Nordestgaard BG、Benn M、Schnohr P、Tybjaerg-Hansen A.男女における非空腹時トリグリセリドと心筋梗塞、虚血性心疾患、死亡のリスク。JAMA 2007;298:299-308.
    9. Cannon CP、Blazing MA、Giugliano RPら、急性冠症候群後のスタチン療法にエゼチミブを追加。N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    10. 経皮的冠動脈インターベンション患者におけるエゼチミブとアトルバスタチンの二重脂質低下戦略が冠動脈プラーク退縮に及ぼす影響：多施設共同ランダム化比較試験PRECISE-IVUS。J Am Coll Cardiol 2015;66:495-507.
    11. Ginsberg HN.ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid trial: What we learn from subgroup analyses.Diabetes Care 2011;34 Suppl 2:S107-8.
    12. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med 2010;363:692-4.