R3i社説

2015年を振り返って：脂質ハイライト
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

この12ヶ月は、PCSK9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）標的治療の進歩に牽引され、脂質研究にとってエキサイティングな時期であった。実際、米国心臓協会（AHA）はPCSK9阻害薬アリロクマブとエボロクマブを2015年の研究進歩トップ10のうちの2つに挙げている。 1.3月に発表された予備データでは、スタチンに加えてPCSK9モノクローナル抗体を投与することで、心血管リスクの高い患者において主要な心血管イベントを約50％減少させることが示唆された。 2,3.決定的なアウトカムデータがないにもかかわらず、このクラスの最初の2剤が今年初めに欧州と米国で認可された。これらの薬剤の最初のアウトカム試験（エボロクマブ）は2016年後半に報告される予定であり、これらの新規薬剤がスタチン治療にもかかわらず持続する脂質関連の残存心血管系リスクを低下させることができるかどうかを最終的に評価することができるであろう。

これらの薬剤は主に低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールを標的とするが、他のリポ蛋白への影響も無視できない。実際、リポ蛋白(a)[Lp(a)] の減少が注目されており、心血管系の危険因子として確立しており、脂質関連心血管系リスクの残存に寄与する可能性がある。 4,5.入手可能なデータによると、PCSK9モノクローナル抗体療法は心血管リスクの高い患者のLp(a)を25〜30％低下させる。 6,7.Lp(a)は（現在アメリカ大陸でのみ入手可能なナイアシンを除いて）現在の治療選択肢に対して基本的に難治性であるため、PCSK9標的療法はこのアテローム血栓性リポ蛋白を標的とする可能性を提供するかもしれない。しかし、他の新規薬剤も開発中であり、特にISIS-APO(a)Rxは、Lp(a)の構成成分であるアポリポ蛋白(a)を標的とする第2世代のアンチセンス薬剤である。Lp(a)が高値の被験者（>25nmol/L）を対象とした第I相試験では、複数回の投与でLp(a)が80％以上減少することが示された。現在までの良好な安全性プロファイルにより、これらの知見は開発継続の強い根拠となる。 8.したがって、将来的には、Lp(a)の上昇を標的とすることで、脂質関連心血管系リスクが低下するかどうかを検証できる可能性がある。

今月のランドマークレポートで取り上げたように、これまで治療が十分でなかったアテローム性脂質異常症に対処するための新たな希望となる進展もある。トリグリセリドを多く含むリポ蛋白の代謝に重要な役割を果たすアポリポ蛋白（アポ）CIIIは、アポCIII（APOC3）をコードする遺伝子の機能喪失型変異体の保有が、潜在性アテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患のリスク低下と関連するという遺伝学的洞察によって支持されている。 9,10.さらに、2型糖尿病患者において、血漿アポCIII濃度の上昇は、より高いトリグリセリド値、より好ましくない心代謝表現型、および潜在性アテローム性動脈硬化症の指標であるより高い冠動脈石灰化と関連していた。 11.これらの新たなエビデンスが、第二世代のアンチセンスによるアポCIII合成阻害薬（ISIS 304801）の開発の原動力となった。ベースラインのトリグリセライドが4-22.6mmol/L（350-2000mg/dl）の人を対象とした第II相試験において、ISIS 304801の投与（単独またはフィブラートとの併用）により、血漿中アポCIII濃度が最大80％低下し、血漿中トリグリセライドも同様に低下した。 12.現在までの安全性プロファイルが良好であることから、さらなる開発が望まれる。

もう一つの重要な関心は、選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α（PPAR?SPPARM?K-877（興和(株)）は、日本で申請され、欧州およびその他の国々で第Ⅱ/Ⅲ相試験が進行中であるが、特に2型糖尿病患者において、アテローム性脂質異常症および残存性高トリグリセリド血症の管理に有効であることが示されており、最長24週間の投与期間中、血清クレアチニンの上昇や腎機能・肝機能に対する臨床的に意味のある副作用は認められていない。 13-15.今後、注目すべきエージェントであることは明らかだ。

しかし、2015年は残念なこともあった。おそらく最もニュースになったのは、また別のコレステリルエステル転移タンパク質（CETP）阻害剤であるevacetrapibの開発中止であろう。第III相心血管系アウトカム試験ACCELERATEは、主要評価項目を達成する可能性が低いことを示唆する定期的なデータレビューの結果、独立データモニタリング委員会の勧告により中止された。エバセトラピブは安全性の問題により中止されなかった 16.アナセトラピブは、第III相開発段階にある最後のCETP阻害剤である。メルク社は最近リリースを発表し、非盲検試験の計画的レビューの後、REVEAL試験のデータモニタリング委員会が変更なしで試験継続を推奨したことを確認した。 17.

PCSK9阻害剤とアナセトラピブを用いた試験から得られた転帰データは、今後1-2年の脂質研究のエキサイティングな時期を予感させるものである。しかし、肥満と2型糖尿病の大流行が粗食と座りっぱなしの生活習慣に大きく起因していることを考えると、生活習慣への介入の重要性を再確認することも重要である。生活習慣への介入は2型糖尿病の発症を有意に減少させるだけでなく、7つの主要な修正可能な心血管危険因子のうちたった1つのコントロールを改善するだけで、その後4年間の心血管イベントのリスクが6％減少したというエビデンスもある。 18,19.明らかに、生活習慣に再び焦点を当てることは、残存する心血管リスクを標的とした薬物療法的介入の重要な基盤である。

最後に、編集部一同、読者の皆様の2016年のご多幸を祈念するとともに、脂質研究の今後の進展によるエキサイティングなニュースを楽しみにしている。

参考文献

  1. AHA、2015年のトップ研究進歩に2種類の注射用PCSK9阻害剤を選出 http://patientdaily.com/stories/510654421-aha-names-two-injectable-pcsk9-inhibitors-among-2015-s-top-research-advances
    2. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. 脂質と心血管イベントの減少におけるエボロクマブの有効性と安全性。N Engl J Med 2015; 372:1500-9.
    3. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. 脂質と心血管イベントの減少におけるアリロクマブの有効性と安全性。N Engl J Med 2015; 372:1489-99.
    4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. 心血管系危険因子としてのリポ蛋白（a）：現状。Eur Heart J 2010;31:2844-53.
    5. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP et al. リポ蛋白（a）濃度、ロスバスタチン治療、残存血管リスク：JUPITER試験（Justification for the Use of Statins in Prevention：An Intervention Trial Evalating Rosuvastatin）の解析。Circulation 2014;129:635-42.
    6. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS et al. PCSK9モノクローナル抗体エボロクマブ（AMG 145）によるリポ蛋白（a）の減少：4つの第II相試験における1,300人以上の患者のプール解析。J Am Coll Cardiol 2014;63:1278-88.
    7. Gaudet D, Kereiakes DJ, McKenney JM et al.モノクローナル蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9抗体であるアリロクマブのリポ蛋白（a）濃度に対する効果（第2相試験から150mgを2週間ごとに投与した場合のプール解析）。Am J Cardiol 2014; 114:711-5.
    8. Tsimikas S、Viney NJ、Hughes SGら、アポリポ蛋白（a）を標的としたアンチセンス療法：無作為化二重盲検プラセボ対照第1相試験。Lancet 2015;386:1472-83.
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med.2014;371:32-41.
    10. Blood I, Crosby J, Peloso GM, et al; Tg, Hdl Working Group of the Exome Sequencing Project NHL.apoc3の機能喪失変異、中性脂肪、冠疾患。New Engl J Med 2014;371:22-31
    11. Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV et al. 2型糖尿病患者における血漿アポリポ蛋白C-III値、トリグリセリド、冠動脈石灰化。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:1880-8.
    12. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF et al. Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia.N Engl J Med 2015;373:438-47.
    13.Fruchart JC.選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（SPPARM）：次世代のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬。Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    14. Kastelein JP, Senko Y, Hounslow N, Hovingh GK, Ginsberg HN.選択的PPARαモジュレーター（SPPARMα）であるK-877は、血清クレアチニンを増加させることなく、スタチン治療でLDLコレステロール値が良好にコントロールされている患者の脂質異常症を改善する。Eur Heart J 2015;36(Abstract Supplement):1048[abstract].
    15. Kastelein JJP, Senko Y, Hounslow N, Nojima T, Suganami H, Hovingh GK, Ginsberg HN.選択的PPARαモジュレーター（SPPARMα）であるK-877は、スタチン治療を受けた2型糖尿病患者の脂質異常症を改善する。Eur Heart J 2015;36( Abstract Supplement):1048[abstract].
    16. リリー社、高リスク動脈硬化性心血管疾患治療薬Evacetrapibの開発を中止 https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=936130
    17. メルク、REVEALアウトカムスタディの最新情報を提供 http://www.mercknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-provides-update-reveal-outcomes-study
    18. 糖尿病予防プログラム研究グループ。生活習慣介入またはメトホルミンの糖尿病発症および微小血管合併症に対する15年間の追跡による長期効果：糖尿病予防プログラムアウトカム研究。Lancet Diabetes Endocrinol 2015; Published Online September 14, 2015.
    19. Avanzini F, Marzona I, Baviera M et al; Risk and Prevention Study Collaborative Group.一般診療における心血管予防の改善：高リスク被験者における包括的個別化戦略の結果。Eur J Prev Cardiol 2015[Epub ahead of print].