Editoriales R3i

Retrospectiva de 2015: lo más destacado en lípidos
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Los últimos 12 meses han sido apasionantes para la investigación lipídica, encabezada por el avance de la terapia dirigida a la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9). De hecho, la Asociación Americana del Corazón (AHA) ha citado los inhibidores de la PCSK9 alirocumab y evolocumab como dos de los 10 principales avances en investigación de 2015. 1. Los datos preliminares de marzo sugieren que el tratamiento con el anticuerpo monoclonal PCSK9, además de la estatina, reduce los principales acontecimientos cardiovasculares en aproximadamente un 50% en pacientes de alto riesgo cardiovascular. 2,3. A pesar de la falta de datos definitivos sobre los resultados, los dos primeros fármacos de esta clase se autorizaron en Europa y EE.UU. a principios de este año. El primero de los estudios de resultados con estos fármacos (evolocumab) se publicará a finales de 2016, y por fin podremos evaluar si estos nuevos fármacos pueden reducir el riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos que persiste a pesar del tratamiento con estatinas.

Aunque estos agentes se dirigen predominantemente al colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), los efectos sobre otras lipoproteínas no son despreciables. De hecho, uno de los focos de interés ha sido la reducción de la lipoproteína (a) [Lp(a)], un factor de riesgo cardiovascular establecido y posible contribuyente al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos. 4,5. Los datos disponibles indican que la terapia con anticuerpos monoclonales PCSK9 reduce la Lp(a) en un 25-30% en todo el espectro de pacientes de alto riesgo cardiovascular 6,7. Dado que la Lp(a) es esencialmente refractaria a las opciones de tratamiento actuales (aparte de la niacina, actualmente sólo disponible en América), la terapia dirigida a la PCSK9 puede ofrecer, por tanto, la posibilidad de dirigirse a esta lipoproteína aterotrombogénica. Sin embargo, también se están desarrollando otros agentes novedosos, entre los que destaca el ISIS-APO(a)Rx, un fármaco antisentido de segunda generación dirigido a la apolipoproteína(a), un componente de la Lp(a). Un ensayo de fase I en sujetos con Lp(a) elevada >25 nmol/L ha mostrado una reducción de la Lp(a) de más del 80% tras múltiples dosis. Con un perfil de seguridad favorable hasta la fecha, estos hallazgos proporcionan, por tanto, una sólida justificación para continuar el desarrollo 8. Así pues, el futuro puede ofrecer la posibilidad de probar si el tratamiento de la Lp(a) elevada reduce el riesgo cardiovascular relacionado con los lípidos.

Otros avances ofrecen nuevas esperanzas para abordar la dislipidemia aterogénica, hasta ahora infratratada, como se destaca en el informe Landmark de este mes. La apolipoproteína (apo) CIII, clave en el metabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, es una posible diana de intervención, respaldada por el descubrimiento genético de que la portación de variantes de pérdida de función del gen que codifica la apoCIII (APOC3) se asoció a un menor riesgo de aterosclerosis subclínica y cardiopatía coronaria. 9,10. Además, en individuos con diabetes de tipo 2, el aumento de la concentración plasmática de apoCIII se asoció con niveles más altos de triglicéridos, fenotipos cardiometabólicos menos favorables y una mayor calcificación de las arterias coronarias, una medida de la aterosclerosis subclínica. 11. Estas líneas de evidencia emergentes han impulsado el desarrollo de un inhibidor antisentido de segunda generación de la síntesis de apoCIII (ISIS 304801). En un estudio de fase II en individuos con triglicéridos basales de 4-22,6 mmol/L (350-2000 mg/dl), el tratamiento con ISIS 304801 (solo o con un fibrato) produjo una reducción de los niveles plasmáticos de apoCIII de hasta el 80%, con una disminución similar de los triglicéridos plasmáticos. 12. Dado el perfil de seguridad favorable hasta la fecha, merece la pena seguir desarrollándolo.

Otra opción de interés crítico es el desarrollo de moduladores selectivos del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR?) (SPPARMs), que superan los problemas relacionados con la potencia y selectividad con los agonistas PPAR? actuales (fibratos). El SPPARM? K-877 (Kowa Limited), presentado en Japón y en fase II/III de desarrollo en Europa y otros países, ha demostrado ser eficaz para controlar la dislipidemia aterogénica y la hipertrigliceridemia residual, especialmente en personas con diabetes de tipo 2, sin indicios de elevación de la creatinina sérica ni efectos adversos clínicamente significativos sobre la función renal o hepática durante el tratamiento de hasta 24 semanas. 13-15. Claramente, un agente a tener en cuenta en el futuro.

Sin embargo, 2015 también ha tenido su ración de decepciones. Quizá la más noticiable haya sido la finalización de otro inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP), el evacetrapib. El estudio de resultados cardiovasculares de fase III ACCELERATE se cerró por recomendación del Comité Independiente de Supervisión de Datos, tras revisiones periódicas de los datos que sugerían que había pocas probabilidades de que el estudio alcanzara su criterio de valoración principal. Evacetrapib no se cerró por problemas de seguridad 16. El anacetrapib sigue siendo el último inhibidor de la CETP en fase III de desarrollo. Merck emitió recientemente un comunicado en el que confirmaba que, tras una revisión planificada del estudio no enmascarado, el Comité de Supervisión de Datos del estudio REVEAL recomendaba que el estudio continuara sin cambios. 17.

Todos estos avances auguran una época apasionante para la investigación lipídica en los próximos 1-2 años, con los datos de resultados disponibles de los estudios con los inhibidores de la PCSK9 y el anacetrapib. Sin embargo, también es importante reafirmar la importancia de la intervención sobre el estilo de vida, dado que la pandemia de obesidad y diabetes de tipo 2 ha sido impulsada en gran medida por una dieta inadecuada y un estilo de vida sedentario. La intervención sobre el estilo de vida no sólo reduce significativamente el desarrollo de la diabetes de tipo 2, sino que también hay pruebas de que la mejora en el control de sólo uno de los siete principales factores de riesgo cardiovascular modificables dio lugar a una reducción del 6% en el riesgo de sufrir un acontecimiento cardiovascular en los 4 años siguientes 18,19. Es evidente que una atención renovada al estilo de vida es la base fundamental de la intervención farmacoterapéutica dirigida al riesgo cardiovascular residual.

Con esta nota final, los Editores desean a todos los lectores lo mejor para 2016, y esperan con impaciencia las emocionantes noticias de los próximos avances en la investigación de los lípidos.

Referencias

  1. La AHA nombra dos inhibidores inyectables de la PCSK9 entre los principales avances en investigación de 2015. http://patientdaily.com/stories/510654421-aha-names-two-injectable-pcsk9-inhibitors-among-2015-s-top-research-advances
    2. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Eficacia y seguridad del evolocumab en la reducción de lípidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; 372:1500-9.
    3. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Eficacia y seguridad del alirocumab en la reducción de lípidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; 372:1489-99.
    4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. La lipoproteína(a) como factor de riesgo cardiovascular: estado actual. Eur Heart J 2010;31:2844-53.
    5. Khera AV, Everett BM, Caulfield MP et al. Concentraciones de lipoproteína(a), tratamiento con rosuvastatina y riesgo vascular residual: un análisis del ensayo JUPITER (Justificación del uso de estatinas en la prevención: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). Circulation 2014;129:635-42.
    6. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS et al. Reducción de la lipoproteína(a) con el anticuerpo monoclonal PCSK9 evolocumab (AMG 145): un análisis conjunto de más de 1.300 pacientes en 4 ensayos de fase II. J Am Coll Cardiol 2014;63:1278-88.
    7. Gaudet D, Kereiakes DJ, McKenney JM et al. Efecto del alirocumab, un anticuerpo monoclonal proproteína convertasa subtilisina/kexina 9, sobre las concentraciones de lipoproteína(a) (un análisis conjunto de dosis de 150 mg cada dos semanas de ensayos de fase 2). Am J Cardiol 2014; 114:711-5.
    8. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG et al. Terapia antisentido dirigida a la apolipoproteína(a): estudio de fase 1 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet 2015;386:1472-83.
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med. 2014;371:32-41.
    10. Blood I, Crosby J, Peloso GM, et al; Grupo de Trabajo Tg, Hdl del Proyecto de Secuenciación del Exoma NHL. Mutaciones de pérdida de función en apoc3, triglicéridos y enfermedad coronaria. New Engl J Med 2014;371:22-31
    11. Qamar A, Khetarpal SA, Khera AV et al. Niveles plasmáticos de apolipoproteína C-III, triglicéridos y calcificación arterial coronaria en diabéticos de tipo 2. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:1880-8.
    12. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF et al. Inhibición antisentido de la apolipoproteína C-III en pacientes con hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2015;373:438-47.
    13. Fruchart JC. Moduladores selectivos del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?): la próxima generación de agonistas del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas. Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    14. Kastelein JP, Senko Y, Hounslow N, Hovingh GK, Ginsberg HN. El K-877, un modulador selectivo de PPAR alfa (SPPARM alfa), mejora la dislipidemia en pacientes con niveles de colesterol LDL bien controlados en tratamiento con estatinas, sin aumento de la creatinina sérica. Eur Heart J 2015;36(Abstract Supplement):1048 [abstract].
    15. Kastelein JJP, Senko Y, Hounslow N, Nojima T, Suganami H, Hovingh GK, Ginsberg HN. El K-877, un modulador selectivo de PPAR alfa (SPPARM alfa), mejora la dislipidemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con estatinas. Eur Heart J 2015;36( Abstract Supplement):1048[abstract].
    16. Lilly interrumpirá el desarrollo de Evacetrapib para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica de alto riesgo. https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=936130
    17. Merck proporciona información actualizada sobre el estudio de resultados REVEAL. http://www.mercknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-provides-update-reveal-outcomes-study
    18. Grupo de Investigación del Programa de Prevención de la Diabetes. Efectos a largo plazo de la intervención sobre el estilo de vida o la metformina en el desarrollo de la diabetes y las complicaciones microvasculares durante 15 años de seguimiento: Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; Publicado en línea el 14 de septiembre de 2015.
    19. Avanzini F, Marzona I, Baviera M et al; Grupo de Colaboración del Estudio sobre Riesgo y Prevención. Mejora de la prevención cardiovascular en la práctica general: Resultados de una estrategia integral personalizada en sujetos de alto riesgo. Eur J Prev Cardiol 2015 [Epub ahead of print].