R3i社説

残存心血管系リスクの標的：脂質とその先…
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

動脈壁におけるアテローム性アポリポ蛋白B含有リポ蛋白からのコレステロールの蓄積は、長い間アテローム性動脈硬化症の誘因と考えられてきた。 1.その結果、予防対策はこれらのアテローム性リポ蛋白のレベルを低下させることに重点が置かれ、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が優先的な脂質ターゲットとなっている。エゼチミブやPCSK9阻害薬などの標準治療への上乗せ治療は、高リスク患者における心血管イベントの残存リスクを減少させることが示されている。 2,3REVEAL（Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid modification）試験からの最近のニュースは、この戦略をさらに支持するものである。 4.

しかし、LDL-C値を下げるだけでは不十分である。LDL-C値がガイドラインで推奨される目標値以下になったとしても、高リスクの患者は心血管系イベントを経験し続ける。蓄積されたエビデンスは、アテローム性非LDLリポ蛋白、特にトリグリセリドに富むリポ蛋白とその残渣の重要性を支持しており、多くの場合、血漿中の高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）濃度の低下、すなわちアテローム性脂質異常症と合併している。Residual Risk Reduction Initiative（R3i）は，特に2型糖尿病のようなインスリン抵抗性の患者において，脂質関連心血管系残存リスクの一因としてこの脂質異常症が重要であることを強調してきた。 5,6.実際、フィブラート系薬剤の臨床試験の事後解析によると、このような脂質異常症プロファイルを持つ患者では、心血管イベントの相対リスクが35％低下したのに対し、このような脂質異常症を持たない患者では6％低下した。 7.

これに加えて、観察研究と遺伝学的研究の両方が、残留コレステロール（中間密度リポ蛋白、超低密度リポ蛋白、および肝臓と腸で生成されたトリグリセリドを多く含むリポ蛋白の脂肪分解産物であるカイロミクロン残留物を含む）が虚血性心疾患の原因であることを一致して示している8。 8.遺伝学的研究でも、トリグリセリド代謝におけるさまざまな因子、アポリポ蛋白CIII、アンジオポエチン様因子3および4（ANGPTL3、ANGPTL4）と冠動脈疾患との関連が示されている（9-11）。さらに、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）がトリグリセリドやHDL代謝における多くの重要な遺伝子の発現を制御するという極めて重要な役割を担っていることから、PPARリガンドの効能や選択性を向上させるために、受容体と補酵素の結合プロファイルを調節する努力がなされてきた（SPPARMコンセプト）。この研究の集大成がペマフィブラートであり、現在PROMINENT心血管系アウトカム試験で評価されている。 12.ですから、開発中のさまざまな新規薬剤によって、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白に関連する残存リスクを標的とすることが、私たちの手の届く範囲にあるという希望があります」。

しかしながら、CANTOS試験（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study）から得られた最近の良好な結果は、アテローム性動脈硬化症が多次元的なプロセスであることを補強している。カナキヌマブはヒトモノクローナル抗体であり、アテローム血栓プロセスにおいて複数の役割を果たす炎症性サイトカインであるIL-1?完全な結果が待たれるところであるが、カナキヌマブモノクローナル抗体療法と標準治療の併用は、心筋梗塞の既往があり炎症性アテローム性動脈硬化症を有する患者において、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の主要複合エンドポイントを減少させた。 13.

したがって、動脈硬化が多因子性であることを念頭に置いて、心血管系の残存リスクを管理する方法を見直す必要があるのかもしれない。最近示唆されたように、LDL-C高値の残存に代表されるコレステロール関連の残存リスクだけでなく、トリグリセリドに富むリポ蛋白の高値に関連した残存リスク（トリグリセリド残存リスク）や炎症の亢進に関連した残存リスク（炎症性残存リスク）も考慮する必要がある。 14.決定的なエビデンスが待たれるところであるが、このようなアプローチは、残存血管リスクの管理を個別化するのに役立つであろう。心臓代謝性疾患の世界的な負担の増大を考えれば、このようなアプローチは臨床的にも財政的にも理にかなっている。

参考文献

  1. Borén J, Williams KJ.アテローム性動脈硬化症の発症におけるコレステロールリッチなアポリポ蛋白質B含有リポ蛋白質の動脈内滞留の中心的役割：単純さの勝利。Curr Opin Lipidol 2016;27:473-83.
    2. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    3. Cannon CP、Blazing MA、Giugliano RPら、急性冠症候群後のスタチン療法にエゼチミブを追加。N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    4. プレスリリース、メルク、2017年6月27日。http://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-provides-update-reveal-outcomes-study-anacetrapib
    5. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia.Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    6. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. 2013年における残存大血管リスク：我々は何を学んだか？Cardiovasc Diabetol 2014 Jan 24;13:26.
    7. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med 2010;363:692-4.
    8. 虚血性心疾患の原因危険因子としての残留コレステロール。J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. APOC3の機能喪失変異と虚血性血管疾患のリスク。N Engl J Med 2014;371:32-41.
    10. Stitziel NO, Khera AV, Wang X et al; PROMIS and Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators.ANGPTL3欠損と冠動脈疾患からの保護。J Am Coll Cardiol 2017;69:2054-63.
    11. Hegele RA。ANGPLT4のバリアントと冠動脈疾患リスク。N Engl J Med 2016;375:2303-4.
    12. ペマフィブラートによる糖尿病患者におけるトリグリセリド減少による心血管アウトコメディスの減少（PROMINENT）（PROMINENT）。ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03071692。
    13. プレスリリース、ノバルティス 2017年6月22日。https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-phase-iii-study-shows-acz885-canakinumab-reduces-cardiovascular-risk
    14. リドカーPM。残存炎症性リスク。アテローム性動脈硬化予防のコインの裏側に対処する。Eur Heart 2016;37:1720-2.