Editoriales R3i

Dirigirse al riesgo cardiovascular residual: los lípidos y más allá…
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La acumulación de colesterol de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B aterogénica en la pared arterial se ha considerado durante mucho tiempo el instigador de la aterosclerosis 1. En consecuencia, las medidas preventivas se han centrado en reducir los niveles de estas lipoproteínas aterogénicas, siendo el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) el objetivo lipídico prioritario. Se ha demostrado que los tratamientos complementarios, como la ezetimiba y los inhibidores de la PCSK9, al tratamiento estándar, reducen el riesgo residual de episodios cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. 2,3; las noticias recientes del estudio REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid modification) proporcionan más apoyo a esta estrategia 4.

Sin embargo, reducir los niveles de LDL-C por sí solo es insuficiente. Incluso cuando se alcanzan niveles de LDL-C por debajo de los objetivos recomendados por las directrices, los pacientes de alto riesgo siguen sufriendo eventos cardiovasculares. Las pruebas acumuladas han respaldado la importancia de las lipoproteínas no LDL aterogénicas, concretamente las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos, a menudo en combinación con una concentración plasmática baja de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), es decir, la dislipidemia aterogénica. La Iniciativa para la Reducción del Riesgo Residual (R3i) ha destacado anteriormente la importancia de esta dislipidemia como factor que contribuye al riesgo cardiovascular residual relacionado con los lípidos, especialmente en individuos con enfermedades resistentes a la insulina, como la diabetes tipo 2 5,6. De hecho, un análisis post hoc de los ensayos con fibratos demostró que los individuos con este perfil dislipidémico presentaban una reducción relativa del 35% del riesgo de acontecimientos cardiovasculares, frente al 6% de los individuos sin esta dislipidemia 7.

Además, tanto los estudios observacionales como los genéticos han demostrado de forma concordante que el colesterol remanente (que incluye las lipoproteínas de densidad intermedia, las lipoproteínas de densidad muy baja y los restos de quilomicrones, productos de la degradación lipolítica de las lipoproteínas ricas en triglicéridos producidas por el hígado y el intestino) es causal de cardiopatía isquémica 8. Los estudios genéticos también han mostrado asociaciones entre distintos actores del metabolismo de los triglicéridos, la apolipoproteína CIII y las angiopoyetinas similares 3 y 4 (ANGPTL3, ANGPTL4) y la enfermedad arterial coronaria (9-11); el último informe Focus analiza datos recientes sobre la inhibición de ANGPTL3. Además, dado el papel fundamental del receptor activado por el proliferador de peroxisomas ? (PPAR?) en el control de la expresión de una serie de genes clave en el metabolismo de los triglicéridos y las HDL, se han dirigido esfuerzos a modular el perfil único de unión receptor-cofactor para mejorar la potencia y selectividad de los ligandos PPAR? (el concepto SPPARM?). La culminación de este trabajo es el pemafibrato, que ahora se está evaluando en el estudio de resultados cardiovasculares PROMINENT 12. Así pues, con una serie de agentes novedosos en desarrollo, existe la esperanza de que dirigirnos al riesgo residual relacionado con las lipoproteínas ricas en triglicéridos esté a nuestro alcance.

Sin embargo, los recientes resultados preliminares positivos del estudio CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) refuerzan la idea de que la aterosclerosis es un proceso multidimensional, por lo que debemos considerar otros objetivos además de los lípidos que contribuyen al riesgo residual. El canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano que neutraliza selectivamente la IL-1?, una citoquina proinflamatoria que desempeña múltiples funciones en el proceso aterotrombótico y que sufre una activación por el inflamasoma NLRP3, un proceso promovido por los cristales de colesterol de las placas que, a su vez, conduce directamente a un aumento de la producción de IL-1 e IL-6 . Aunque se esperan resultados completos, el tratamiento con el anticuerpo monoclonal canakinumab en combinación con el tratamiento estándar redujo el criterio de valoración compuesto primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal, en pacientes con un infarto de miocardio previo y aterosclerosis inflamatoria. 13.

Tal vez, por tanto, debamos revisar cómo gestionamos el riesgo cardiovascular residual, teniendo en cuenta que la aterosclerosis es de etiología multifactorial. Como se ha sugerido recientemente, no sólo debemos tener en cuenta el riesgo residual relacionado con el colesterol, tipificado por niveles elevados residuales de LDL-C, sino también el riesgo residual asociado a niveles elevados de lipoproteínas ricas en triglicéridos (riesgo residual de triglicéridos) o a una mayor inflamación (riesgo residual inflamatorio). 14. Aunque se esperan pruebas definitivas, este enfoque ayudará a personalizar la gestión del riesgo vascular residual. Dada la creciente carga mundial de enfermedades cardiometabólicas, esto tendría sentido desde el punto de vista clínico y fiscal.

Referencias

  1. Borén J, Williams KJ. El papel central de la retención arterial de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B rica en colesterol en la patogénesis de la aterosclerosis: un triunfo de la simplicidad. Curr Opin Lipidol 2016;27:473-83.
    2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    3. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimiba añadida al tratamiento con estatinas tras síndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    4. Comunicado de prensa, Merck, 27 de junio de 2017. http://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/merck-provides-update-reveal-outcomes-study-anacetrapib
    5. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. La Iniciativa de Reducción del Riesgo Residual: una llamada a la acción para reducir el riesgo vascular residual en pacientes con dislipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    6. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014 Ene 24;13:26.
    7. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Tratamiento lipídico combinado en la diabetes de tipo 2. N Engl J Med 2010;363:692-4.
    8. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A et al. El colesterol remanente como factor de riesgo causal de cardiopatía isquémica. J Am Coll Cardiol 2013;61:427-36.
    9. Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Mutaciones de pérdida de función en APOC3 y riesgo de enfermedad vascular isquémica. N Engl J Med 2014;371:32-41.
    10. Stitziel NO, Khera AV, Wang X et al; PROMIS and Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. Deficiencia de ANGPTL3 y protección frente a la enfermedad arterial coronaria. J Am Coll Cardiol 2017;69:2054-63.
    11. Hegele RA. Variantes en ANGPLT4 y el riesgo de enfermedad arterial coronaria. N Engl J Med 2016;375:2303-4.
    12. pemafibrato para reducir los outcoMes cardiovasculares mediante la reducción de los triglicéridos en pacientes con diabeTes (PROMINENT). Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT03071692.
    13. Comunicado de prensa, Novartis 22 de junio de 2017. https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-phase-iii-study-shows-acz885-canakinumab-reduces-cardiovascular-risk
    14. Ridker PM. Riesgo inflamatorio residual. Abordar el anverso de la moneda de la prevención de la aterosclerosis. Eur Heart 2016;37:1720-2.