R3i社説

トリグリセリドに富む残余リポ蛋白質：大動脈弁狭窄症における新たな治療標的か？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

大動脈弁狭窄症が慢性的かつ多因子性のプロセスであり、臨床症状発現の何年も前から始まっていることを考えると、アテローム性リポ蛋白の関与を伴うアテローム性動脈硬化症のような進展が示唆される。実際，観察研究や遺伝学的研究から，標準的なLDLに由来する低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールがその一因であるという証拠が得られている。 5.しかし、LDLコレステロールを低下させる介入の効果を評価した研究では、ほとんど結論が出ていない。例えば、大動脈弁狭窄症におけるシンバスタチンとエゼチミブの併用（SEAS）試験では、シンバスタチンとエゼチミブの併用は主要エンドポイントである大動脈弁イベントと虚血性イベントの複合を減少させず、大動脈弁狭窄症に関連したイベントには有意な効果を示さなかった。 6.

対照的に，他のアテローム性リポ蛋白は，介入の潜在的標的として有望である。リポ蛋白（a）はアポリポ蛋白（a）の付着によって修飾されたLDLであり、一般集団においてリポ蛋白（a）レベルの上昇が大動脈弁狭窄症のリスク上昇と関連することを示したメンデルランダム化研究によって支持されている。 7.根本的なメカニズムはまだ不明であるが、リポ蛋白(a)によって運ばれる酸化リン脂質は、弁の石灰化と疾患の進行に極めて重要な役割を果たしている可能性がある。 8.

これに加えて、トリグリセリド（TG）に富むリポ蛋白とその残骸の役割を示唆する新たな証拠もある。 9.Kaltoft博士と共同研究者らは、メンデルランダム化とCopenhagen General Population Studyのデータを用いて、血漿中TGおよび残存コレステロールの高値が大動脈弁狭窄症のリスク上昇と関連するかどうかを検討した。このアプローチの利点は、観測的リスクと遺伝的リスクの両方が評価されたことであり、因果関係の評価における交絡や測定誤差を避けるために道具変数解析を用いたことである。遺伝子スコアの作成には、TG代謝に重要な役割を果たす蛋白質に関する最も適切な16の遺伝子変異が用いられた。

この研究結果は実に斬新である。血漿中TGおよび残余コレステロールの高値は、観察的にも遺伝学的にも大動脈弁狭窄症の高リスクと関連しており、TGリッチな残余リポ蛋白の上昇が大動脈弁狭窄症の潜在的な促進因子として働く可能性があるという根拠を与えている。この研究では、その基礎となるメカニズムに関する情報は得られていないが、著者らは、前臨床試験での所見から、炎症促進作用が関与している可能性が高いことを示唆している(10)。

結論として、この重要な研究は、TGリッチな残余リポ蛋白の代替物であるTG上昇に対する治療的介入が、大動脈弁狭窄症の予防および／または進行抑制につながるかどうかを検討する将来の無作為臨床試験の根拠を提供するものである。本研究は，大動脈弁狭窄症における新規予防的アプローチに対する臨床的ニーズが満たされていない現状に対処するための，そのような臨床試験の基礎を提供するものである。

参考文献

  1. Joseph J, Naqvi SY, Giri J, Goldberg S. Aortic stenosis: Pathophysiology, diagnosis, and therapy.Am J Med 2017;130:253-63.
    2. 高齢者の大動脈弁狭窄症：疾患有病率と経カテーテル的大動脈弁置換術の候補者数：メタ分析とモデリング研究。J Am Coll Cardiol 2013;62:1002-12.
    3. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. ESC/EACTS Guidelines for the Management of valvular heart disease.Eur Heart J 2017;38:2739-91.
    4. Sharma UC, Barenbrug P, Pokharel S, et al. 大動脈弁狭窄症患者における大動脈弁置換術の転帰に関する系統的レビュー。Ann Thorac Surg 2004;78:90-9.
    5. Stritzke J, Linsel-Nitschke P, Markus MRP, et al. 変性大動脈弁疾患と心血管危険因子への長期暴露との関連：縦断的研究の結果
    住民ベースのKORA/MONICA調査。Eur Heart J 2009;30:2044-53.
    6. 大動脈弁狭窄症におけるシンバスタチンとエゼチミブによる集中的脂質低下療法。N Engl J Med 2008;359:1343-56.
    7. Zheng KH, Tsimikas S, Pawade T, et al. Lipoprotein(a)と酸化リン脂質は大動脈弁狭窄症患者の弁石灰化を促進する。J Am Coll Cardiol 2019;73:2150-62.
    8. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG.一般集団におけるリポ蛋白（a）の上昇と大動脈弁狭窄症のリスク。J Am Coll Cardiol 2014;63:470-7.
    9. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG.大動脈弁狭窄症のリスクとトリグリセリドおよび残留コレステロール：コペンハーゲン一般人口研究におけるメンデルランダム化。Eur Heart J 2020. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa172.
    10. Varbo A, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG.残存コレステロールの上昇は、低悪性度の炎症と虚血性心疾患の両方を引き起こすが、低比重リポ蛋白コレステロールの上昇は、炎症を伴わずに虚血性心疾患を引き起こす。Circulation 2013;128:1298-309.