R3i社説

トリグリセリドを標的とする：新規治療法の展望は？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

蓄積されたエビデンスは、脂質異常症管理のガイドラインにおいて、トリグリセリド（TG）リポ蛋白の適切なマーカーを考慮するケースを強化している。1 疫学的、遺伝学的、機構論的研究からの意見の一致は、アポリポ蛋白（apo）CIIIが別のアプローチである可能性はあるものの、残留コレステロールを候補として支持している。しかし、このようなエビデンスを臨床に応用する場合、どのような治療選択肢があるのだろうか？

現在までのところ，フィブラート系薬剤（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α[PPAR-alpha] リガンド）は，残存血管リスクを減少させるためにTG上昇を治療目標とする望ましいアプローチである。スタチン治療で低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）が十分にコントロールされているにもかかわらず，TGが上昇し，高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）が低下している患者において，これらの薬剤が特に有効であることが，これまでの解析で示されている。 2また、フェノフィブラートによる糖尿病性微小血管合併症の残存リスクの減少にも有益であるというエビデンスがある。3,4 動脈硬化性脂質異常症を有するスタチン治療非糖尿病患者において、特にフィブラート系薬剤を用いた臨床試験から明確なエビデンスを得るための明確な根拠があることは間違いないが、これらの薬剤には効力、忍容性、薬物相互作用の可能性の点で限界があることも認識されている。新しい選択肢が必要である。

では、フィブラート系薬に取って代わる可能性のある競合薬のラインナップはどうなっているのだろうか？

オランダのアムステルダムで開催された第17回アテローム性動脈硬化症に関する国際シンポジウム（ISA）から得られた知見によれば、多くの薬剤に可能性があることが示唆された。おそらく、開発という点では、選択的PPARαモジュレーター（SPPARM’s）が第一候補であろう。SPPARM’sは、利用可能なフィブラート系薬剤と比較して、選択性と効力が改善されているという利点を有している。 5 K-877は、開発が進んでいるSPPARM? で、第II相および第III相臨床試験から、アテローム性脂質異常症患者において良好なベネフィット対リスク比のエビデンスが得られている。この薬剤を前進させるためには、この治療法が臨床転帰に与える影響を評価する長期試験が次のステップであることは明らかであり、そのような進展のニュースを待ちたい。

SPPARM以外の治療の可能性は？ApoCIIIに対するアンチセンス剤が一つのアプローチになるかもしれない。ApoCIIIはTGリッチなリポ蛋白の肝組織と分泌に重要な役割を果たしており、また血管細胞における炎症反応を促進することが示されている。第I相試験では、血漿中のApoC-III濃度が用量依存的に低下し（最大80％）、TG濃度も低下した（最大50％）。6,7

モノクローナル抗体療法は、LDL-C値が上昇した心血管リスクの高い患者の管理において、PCSKを標的とした治療ですでに試験されている別のアプローチである可能性がある9。9. このような薬剤は、その高い特異性と長い半減期から、薬物療法よりも利点があり、現在の治療法よりも少ない頻度で投与できる可能性がある。リポ蛋白代謝の重要な調節因子であるアンジオポエチン様蛋白3（ANGPTL3）を標的としたモノクローナル抗体療法の可能性が視野に入ってきた。実際、遺伝学的研究から、ANGPTL3がリポ蛋白、脂肪酸、グルコース代謝の交差点で役割を担っている可能性が示唆されており、推論すれば、心代謝リスクを標的とする魅力的なアプローチである。 8前臨床研究では、モノクローナル療法によってANGPTL3を不活性化すると、血漿中のTG、超低比重リポタンパクコレステロール、LDL-Cの濃度が低下することが示されており、このことは、TGが豊富でTGが乏しいアポB含有リポタンパクのクリアランスが増加することを意味している。9,10

この10年間は脂質研究においてエキサイティングな時期である。将来は、LDL-C値のコントロールにもかかわらず残存する高い血管リスクを軽減するために、アテローム性脂質異常症、特にTGリッチなアポB含有リポ蛋白の上昇を標的とする新たなアプローチの可能性がある。

参考文献

  1. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
    2. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med;363:692-4.
    3. Keech AC、Mitchell P、Summanen PAら、FIELD試験研究者。糖尿病網膜症に対するレーザー治療の必要性に対するフェノフィブラートの効果（FIELD study）：無作為化比較試験。Lancet 2007;370:1687-97.
    4. Chew EY、Ambrosius WT、Davis MDら；ACCORD Eye Study Group。2型糖尿病における網膜症の進行に対する薬物療法の効果。N Engl J Med 2010;363:233-44.
    5.Fruchart JC.選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター（SPPARM）：次世代のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体拮抗薬。Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    6. Graham MJ, Lee RG, Bell TA et al. アポリポ蛋白C-IIIのアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害は、げっ歯類、非ヒト霊長類、ヒトにおいて血漿トリグリセリドを減少させる。Circ Res 2013;112):1479-90.
    7. ハフMW、ヘーゲルRA。アポリポ蛋白C-III：脂質薬物標的のために未来に戻る。Circ Res 2013;112:1405-8.
    8. アンジオポエチン様タンパク質3：代謝における役割を拡大する肝カイン。Curr Opin Lipidol 2013;24:313-20.
    9. Wang Y, Gusarova V, Banfi s et al. Inactivation of ANGPTL3 reduces hepatic VLDL-triglyceride secretion.J Lipid Res 2015[Epub ahead of print].
    10. Gusarova V, Alexa CA, Wang Y et al. ANGPTL3 blockade with a human monoclonal antibody reduces plasma lipids in dyslipidemic mice and monkeys.J Lipid Res 2015[Epub ahead of print].