Editoriales R3i

Dirigirse a los triglicéridos: ¿qué hay en el horizonte de las nuevas terapias?
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

La acumulación de pruebas refuerza la necesidad de considerar un marcador apropiado de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG) en las directrices para el tratamiento de la dislipidemia.1 El consenso de opinión de los estudios epidemiológicos, genéticos y mecanísticos apoya el colesterol remanente como posible contendiente, aunque la apolipoproteína (apo) CIII puede representar un enfoque alternativo. Sin embargo, a la hora de trasladar estas pruebas a la clínica, ¿cuáles son las opciones terapéuticas disponibles?

Hasta la fecha, los fibratos (ligandos del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas [PPAR-alpha] ), representan el enfoque preferible para el objetivo terapéutico de los TG elevados con el fin de reducir el riesgo vascular residual. Los análisis han demostrado que estos agentes son especialmente eficaces en pacientes con TG elevados y colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) bajo, en un contexto de niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) bien controlados con el tratamiento con estatinas. 2 También hay pruebas del beneficio en la reducción del riesgo residual de complicaciones microvasculares diabéticas con fenofibrato.3,4 Aunque no cabe duda de que existe una justificación clara para obtener pruebas definitivas de un ensayo clínico con un fibrato específicamente en pacientes no diabéticos tratados con estatinas y con dislipidemia aterogénica, también se reconoce que estos agentes tienen limitaciones en cuanto a potencia, tolerabilidad y potencial de interacciones farmacológicas. Se necesitan nuevas opciones.

Entonces, ¿cuál es la alineación de posibles contendientes para sustituir a los fibratos?

Las conclusiones del 17º Simposio Internacional sobre Aterosclerosis (ISA), celebrado en Ámsterdam (Países Bajos), sugieren una serie de agentes con potencial. Quizá los primeros en la línea de desarrollo sean los moduladores selectivos de PPAR alfa (SPPARM?s), que ofrecen las ventajas de una mayor selectividad y potencia en comparación con los fibratos disponibles. 5 El K-877 es un SPPARM? en desarrollo avanzado, con pruebas de una relación beneficio/riesgo favorable en pacientes con dislipidemia aterogénica en ensayos clínicos de fase II y III. Para hacer avanzar este agente, los ensayos a más largo plazo que evalúen el impacto de esta terapia en los resultados clínicos son claramente el siguiente paso; esperamos noticias de tales avances.

Más allá de los SPPARM?s, ¿qué otras posibilidades terapéuticas existen? Los agentes antisentido de la apoCIII pueden representar un enfoque. La apoCIII desempeña un papel clave en el ensamblaje hepático y la secreción de lipoproteínas ricas en TG, y también se ha demostrado que promueve respuestas proinflamatorias en las células vasculares. Los datos de la fase I muestran reducciones dependientes de la dosis de la concentración plasmática de apoC-III (de hasta un ?80%), junto con una disminución de los niveles de TG (de hasta un ?50%) y sin señales adversas clínicamente significativas, aunque es evidente que se necesitan estudios a más largo plazo en la población de pacientes diana.6,7

La terapia con anticuerpos monoclonales puede representar otro enfoque, ya probado en el tratamiento de pacientes de alto riesgo cardiovascular con niveles elevados de LDL-C con tratamientos dirigidos a la PCSK9. Dichos agentes pueden ofrecer ventajas sobre la terapia farmacológica dada su alta especificidad y su larga vida media, ofreciendo la posibilidad de una administración menos frecuente que las terapias actuales. En el horizonte está la posibilidad de una terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos a la proteína 3 similar a la angiopoyetina (ANGPTL3), un regulador clave del metabolismo de las lipoproteínas. De hecho, las pruebas de los estudios genéticos sugieren un posible papel de la ANGPTL3 en la encrucijada del metabolismo de las lipoproteínas, los ácidos grasos y la glucosa, y por inferencia, un enfoque atractivo para atacar el riesgo cardiometabólico. 8 Los estudios preclínicos han demostrado que la inactivación del ANGPTL3 mediante terapia monoclonal reduce los niveles plasmáticos de TG, colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad y LDL-C, lo que implica un aumento del aclaramiento de las lipoproteínas que contienen apoB ricas en TG y pobres en TG.9,10

Esta década representa un momento apasionante en la investigación lipídica. El futuro depara la posibilidad de nuevos enfoques dirigidos a la dislipidemia aterogénica, en concreto a las lipoproteínas que contienen apoB ricas en TG elevados, para reducir el elevado riesgo vascular residual que persiste a pesar del control de los niveles de LDL-C.

Referencias

  1. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35.
    2. Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Terapia combinada de lípidos en la diabetes tipo 2. N Engl J Med;363:692-4.
    3. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA et al. Investigadores del estudio FIELD. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:1687-97.
    4. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD et al; Grupo de Estudio Ocular ACCORD. Efectos de las terapias médicas en la progresión de la retinopatía en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2010;363:233-44.
    5. Fruchart JC. Moduladores selectivos del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas (SPPARM?): la próxima generación de agonistas del receptor ? activado por el proliferador de peroxisomas. Cardiovasc Diabetol 2013;12:82.
    6. Graham MJ, Lee RG, Bell TA et al. La inhibición con oligonucleótidos antisentido de la apolipoproteína C-III reduce los triglicéridos plasmáticos en roedores, primates no humanos y humanos. Circ Res 2013;112):1479-90.
    7. Huff MW, Hegele RA. Apolipoproteína C-III: volviendo al futuro en busca de una diana farmacológica lipídica. Circ Res 2013;112:1405-8.
    8. Arca M, Minicocci I, Maranghi M. La proteína 3 similar a la angiopoyetina: una hepatocina con un papel en expansión en el metabolismo. Curr Opin Lipidol 2013;24:313-20.
    9. Wang Y, Gusarova V, Banfi s et al. La inactivación de ANGPTL3 reduce la secreción hepática de triglicéridos VLDL. J Lipid Res 2015 [Epub ahead of print].
    10. Gusarova V, Alexa CA, Wang Y et al. El bloqueo de ANGPTL3 con un anticuerpo monoclonal humano reduce los lípidos plasmáticos en ratones y monos dislipidémicos. J Lipid Res 2015 [Epub ahead of print].