R3i社説

心血管系の残存リスク：トリグリセリドかコレステロールか？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

非高比重リポ蛋白コレステロール（non-HDL-C）は、特にトリグリセリドの上昇とHDL-Cの低下を特徴とする脂質プロファイル（アテローム性脂質異常症）を有する被験者において、重要な治療標的であると認識されており、これは2型糖尿病などのインスリン抵抗性疾患に広くみられる。1 非HDL-Cは、アテローム性アポリポ蛋白B含有リポ蛋白の総負担を包含するため、低比重リポ蛋白（LDL）も含まれる。しかし、REVEAL試験で明らかなように、集中的なスタチン治療によってLDLコレステロール（LDL-C）値が十分にコントロールされている状況では、非HDL-Cは、LDL-CとLDL-Cの合計である、 2またはIMPROVE-IT（エゼチミブ）のようなLDL低下併用レジメンとの併用3またはFOURIER（エボロクマブ）、4 この指標を改良したり、より具体的な治療アプローチを定義したりすることはできるのだろうか？今月のフォーカス記事で取り上げたJUPITER試験集団に基づく分析結果 5将来性を示唆している。

JUPITERの分析概要
この報告で著者らは、核磁気共鳴（NMR）分光法を用いて、JUPITER試験集団の11,984人の被験者におけるさまざまなアポB含有リポ蛋白粒子濃度を測定した。対象となったのは、LDL（大、小）、中比重リポ蛋白（IDL）、超低比重リポ蛋白（VLDL、大、中、小）の各粒子サブクラス、VLDL-コレステロール、VLDL/カイロミクロン型トリグリセリドであった。LDL-Cの中央値が55mg/dl（1.4mmol/L）であったスタチン治療群では、LDLまたはIDL粒子濃度と主要有害心血管イベント（MACE）のリスクとの間に関連はみられなかった。しかし、VLDL粒子濃度については、特に小VLDL粒子に起因する関連がみられた。実際、小VLDL粒子濃度が1標準偏差増加するごとにMACEの残存リスクは68％増加した。この所見は、リポ蛋白と動脈壁との相互作用の機序に関する研究と一致しており、VLDL粒子が大きいと直径の小さいものよりも動脈内膜に流入しにくいことを示している。 6,7

臨床への影響
トリグリセリドに富むリポ蛋白（TRLs）とは、LDLを超えるアポB含有リポ蛋白を総称する用語である。これらのリポ蛋白のうち最大のものは主にトリグリセリドからなるカイロミクロンであり、最小のものは残基リポ蛋白、すなわちIDL、VLDLおよびカイロミクロン残基である。サイズが大きくなるにつれて、レムナントに含まれるトリグリセリドの相対的含量は増加するが、すべてのレムナントは大きなコレステロール負荷を持っている。従って、重要な疑問は、これらのトリグリセリドに富む小粒子のアテローム性は、そのトリグリセリド含量に起因するのか、それともコレステロール含量に起因するのかということである。この疑問は今回のJUPITER解析の著者らによって解決された。VLDL-コレステロールは残存心血管系リスクを27％有意に増加させたが（p=0.014）、トリグリセリド含量は増加させなかった。 5

著者らは、この知見は確定的なものではなく、多角的な検証のため仮説を生み出すものとみなすべきであると結論づけているが、観察研究や遺伝学的研究から、低悪性度炎症、アテローム性動脈硬化性心血管疾患、さらには全死亡の原因リスク因子として残留コレステロールを支持するエビデンスが増えていることは重要である。8-10
したがって、LDL-C値が非常に良好にコントロールされている患者においても、残存コレステロール値の上昇がアテローム性動脈硬化性心血管疾患の残存リスクの一因である可能性が高いことは論理的である。

複数のエビデンスによって示唆されているように、残存因子、特に最小クラスの因子を標的とすることは、残存心血管系リスクを管理するための新しい治療アプローチを推進する可能性がある。今，これを証明する薬剤と研究が必要である。

参考文献

  1. Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias.Eur Heart J 2016;37:2999-3058.
    2. HPS3/TIMI55-REVEAL共同研究グループ。アテローム性動脈硬化性血管疾患患者におけるアナセトラピブの効果。N Engl J Med 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1706444. [Epub ahead of print]
    3. Cannon CP、Blazing MA、Giugliano RPら、急性冠症候群後のスタチン療法にエゼチミブを追加。N Engl J Med 2015;372:2387-97.
    4. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376:1713-22.
    5. Lowler PR, Akinkuolie AO, Chu AY et al.低比重リポ蛋白コレステロール血症患者における心血管疾患および残存リスクのアテローム性リポ蛋白決定因子。J Am Heart Assoc;6 7pii: e0055 49.doi: 10.1161/JAHA.117.005549.
    6. Stender S、Zilversmit DB。コレステロール給餌ウサギの大動脈への血漿リポ蛋白成分および血漿蛋白の移行。血漿リポ蛋白流入の決定因子としての分子サイズ。Arteriosclerosis 1981;1:38-49.
    7. Nordestgaard BG, Wootton R, Lewis B. 遺伝的に高脂血症のウサギの動脈内膜におけるVLDL、IDL、LDLの選択的保持（in vivo）： 内膜中膜からの分画的損失の決定因子としての分子サイズ。Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:534-42.
    8. Nordestgaard BG.トリグリセリドリッチリポ蛋白とアテローム性動脈硬化性心血管疾患：New Insights From Epidemiology, Genetics, and Biology.Circ Res 2016;118:547-63.
    9. Varbo A, Nordestgaard BG.アテローム性動脈硬化症の進行と心血管疾患における残存コレステロールとトリグリセリドリッチリポ蛋白質。Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016;36:2133-35.
    10. Jepsen AM, Langsted A, Varbo A et al. 5414人の虚血性心疾患患者において、残存コレステロールの増加が全死亡の残存リスクの一部を説明する。Clin Chem 2016;62:593-604.