R3i社説

R3i社説は、R3i理事会のメンバーによって作成され、心血管リスクの残存という永続的な課題への対処に焦点を当てている。これらの論説は、トリグリセリドリッチリポ蛋白やリポ蛋白(a)などの脂質関連危険因子に関する新たな知見や治療戦略について、医療専門家を教育する役割を果たしている。

2025年7月
中性脂肪低下への新たなアプローチ：ANGPTL4で未来に戻る？
Prof. Peter Libby, Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）は、世界的な罹患率および死亡率の主要原因である(1)。さらに、特に若年者の間で肥満が増加しており(2)、ASCVDは今後も世界的な課題である。低比重リポ蛋白コレステロールの管理が進歩したことは歓迎すべきことであるが、エビデンスに基づいた最善の治療を行っても、高リスク者には心血管リスクが残存している。このリスクの重要な要因は、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白と残存コレステロールの濃度の上昇である(3)。トリグリセリドを多く含むリポ蛋白の代謝を制御する主要な標的が機序的・遺伝学的研究によって同定され、アテローム性脂質異常症とそれに関連する残存リスクに対処する有望なアプローチとなっている(3)。

アンジオポエチン様タンパク質4（ANGPTL4）は、早くから関心を集めていた標的の一つである。脂肪組織と肝臓で主に発現しているANGPTL4は、リポ蛋白リパーゼに対する阻害作用を介して脂質代謝の調節に重要な役割を果たしており、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白の循環からのクリアランスを促進する可能性もある(4)。遺伝学的研究により、この標的の可能性が支持されている。 ANGPTL4 は、トリグリセリド、残留コレステロール、アポリポ蛋白Bのレベルが低く、ASCVDのリスクが低下している(5-7)。にもかかわらず、高飽和脂肪食を与えたAngptl4ノックアウトマウスは腸間膜リンパ節への脂質蓄積と全身性炎症を示し、生存率も低下することが証明され、治療アプローチとしてのANGPTL4阻害に対する熱意は薄れてきている(8,9)。

このような背景から、新規のANGPLT4モノクローナル抗体による初期の結果は、この治療標的の有用性の再評価を促している。グラスゴーで最近開催された欧州アテローム性動脈硬化学会（European Atherosclerosis Society）の年次総会で後期ブレークスルーとして発表され、この度、以下の論文で発表された。 ランセット(10)によれば、MAR001の最初のヒトでのデータは、ANGPTL4阻害の安全性に関するこれまでの懸念を払拭するものであった。

簡潔に述べると、この最新報告は、健康成人におけるMAR001の単回投与（15mg、50mg、150mg、450mg）、および高トリグリセリド血症（スクリーニング時1.7mmol/L以上、5.6mmol/L以下）および代謝機能障害（2型糖尿病、またはHOMA-IR>2.2、腹部肥満）のエビデンスを有する成人における複数回投与（150mg、300mg、450mgを2週間ごとに投与）の初期試験から得られた知見について論じている。本試験の主要目的は、MAR001の安全性の評価であった。12週間後、腸間膜リンパ節の大きさや炎症に変化がないなど、MAR001投与による安全性に関する有害シグナルは認められなかった。さらに、最高用量レジメンにおいて、MAR001はトリグリセリドおよび残存コレステロールを半減以上減少させた（それぞれ52.7％および52.5％の減少）。これらの知見は、この新しい治療法のさらなる臨床開発の根拠となるものである。

前臨床試験で得られた知見(11)とともに、これらの結果は、ヒトの遺伝学に基づくANGPTL4阻害の効果と一致し、アテローム性脂質異常症患者におけるトリグリセリドおよび残存コレステロールの上昇の管理に対する有望な選択肢として、MAR001のさらなる開発を支持するものである。この一般的な脂質異常症に関連する残存心血管系リスクへの対処におけるANGPTL4阻害の治療可能性についてのさらなる洞察を期待している。

参考文献

    1. Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, et al. The global burden of cardiovascular diseases and risk: a compass for future health.JAC 2022; 80: 2361-71.
    2. GBD 2021 Adolescent BMI Collaborators.1990-2021年、2050年までの予測：Global Burden of Disease Study 2021のための予測研究。Lancet 2025;405:785-812.
    3. Ginsberg HN, Packard CJ, Chapman MJ, et al. トリグリセリドに富むリポ蛋白とその残余物：代謝的洞察、アテローム性動脈硬化性心血管疾患における役割、および新たな治療戦略-欧州アテローム性動脈硬化学会のコンセンサスステートメント。Eur Heart J 2021; 42:4791-806。
    4. 血漿脂質代謝におけるアンジオポエチン様タンパク質ANGPTL4の役割と作用機序。J lipid Res 2021;62: 100150.
    5. Landfors F, Henneman P, Chorell E, et al. 薬物標的メンデルランダム化解析は、心血管疾患リスク低減戦略としての血漿ANGPTL3、ANGPTL4、APOC3レベルの低下を支持する。Eur Hear J Open 2024;4:oeae035.
    6. Dewey FE, Gusarova V, O’Dushlaine C, et al. ANGPTL4の不活性化バリアントと冠動脈疾患のリスク。New Engl J Medicine.2016;374:1123-33.
    7. Gagnon E, Bourgault J, Gobeil É, et al. アンジオポエチン様因子4の機能喪失がヒトのフェノームに及ぼす影響。Atherosclerosis 2024;393:117558.
    8. Angptl4は、腸間膜リンパ節マクロファージへの脂肪酸取り込みを阻害することで、飽和脂肪酸の重篤な炎症促進作用から保護する。Cell Metab 2010;12:580-92.
    9. Desai U, Lee E-C, Chung K, et al. 抗アンジオポエチン様4抗体の脂質低下作用は、アンジオポエチン様4ノックアウトマウスに見られる脂質表現型を再現する。Proc Natl Acad Sci USA.2007;104:11766-71.
    10. 脂質低下に対する新規ANGPTL4阻害抗体の安全性と有効性：第1相および第1b/2a相臨床試験の結果。Lancet 2025; doi: 10.1016/S0140-6736(25)00825-6.
    11. ANGPTL4 阻害抗体は、ヒト以外の霊長類の脂質プロファイルを安全に改善する。BioMedicine 2025; doi: 10.1016/j.ebiom.2025.105748.