R3i社説

残存心血管系リスクを管理するための臨床的ギャップ：新しいアプローチは違いをもたらすか？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

2013年、残存リスク低減イニシアチブは、2008年の最初の論文に続き、残存心血管系リスクに関する2度目の「行動への呼びかけ」を発表した。1,2あれから5年、このリスクを効果的に低減する管理アプローチの定義に近づいているのだろうか？

しかし、この間に多くの重要な知見が得られた。脂質に関連した心血管系の残存リスクに関しては、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を現在のガイドラインで推奨されているレベル以下まで低下させても、このリスクがなくなるわけではないことが明らかになった。 3脂質関連残存心血管系リスクの追加的かつ潜在的に修正可能な要因として、多くの候補が調査中である。現在までのところ、最も強力なエビデンスは、空腹時および非空腹時のトリグリセリドに富むリポ蛋白およびその残余物（トリグリセリドがマーカーとなる）である。4 リポ蛋白(a)についてもデータが蓄積されつつある。実際、今月のLandmarkの報告では、循環リポ蛋白(a)レベルの主要な決定因子であるLPA遺伝子座における遺伝的変異が、LDL-C低下程度とは無関係に、スタチン治療を受けている人の冠動脈性心疾患イベントのリスクと関連していることが示されている。 5

しかし、心血管系のアウトカムに関する臨床試験から得られた決定的なエビデンスがないため、これらの異なる候補薬を標的とした場合の有効性の証明は不完全なままである。確かに、フィブラート系薬剤の臨床試験では、アテローム性脂質異常症（トリグリセリドの上昇と高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の低値の組み合わせと定義される）患者における有効性が示されたが、これは主にpost hoc所見に基づくものであった。 6REDUCE-IT試験（心血管イベントアウトカム減少試験）は、スタチン治療を受けている高リスク患者において、EPA（エイコサペンタエン酸）のみのオメガ3をスタチン治療に追加することで、主要な心血管イベントを減少させる効果を評価したものである7。7.リポ蛋白(a)に関しては、リポ蛋白(a)値を最大80-90％低下させることが可能な特定の薬剤が現在第III相試験に入っているが、良好に管理されたLDL-C値を背景にどの程度低下させる必要があるかについてはまだ議論がある。 8

間違いなく、遺伝学的研究は、アテローム性高トリグリセリド血症治療のための新規薬剤の開発を推進してきた。これらの治療薬には、アポリポ蛋白CIIIやアンジオポエチン様蛋白3および4など、トリグリセリド代謝調節の主要な標的を狙ったアンチセンスやモノクローナル抗体療法が含まれる。 9臨床試験は遅れているが、apoA5が動脈硬化を予防する可能性があることを支持するエビデンスもある（今月のフォーカス参照）。

他の新しい治療法は、開発の方向性が異なっている。ここでは、PPARのユニークな受容体-補酵素結合プロフィールを調節することで、PPARを介した有益な効果を誘発し、同時に望ましくない副作用を回避する最も強力な分子を同定する機会を提供した。包括的な構造およびタンパク質-リガンド結合の解明と包括的なin vitro試験により、SPPARM活性についてスクリーニングされた約1,400種類の化合物の中から、ペマフィブラートが新規のSPPARM?10 第II/III相試験では、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白とその残渣の大幅な低下とHDL-Cの上昇を含む脂質改善プロファイルが示され、有望視されている。現在、主要な心血管系アウトカム試験であるPROMINENT試験が進行中であり、その結果が待たれるところである。

しかしながら、CANTOS（カナキヌマブ抗炎症性血栓症アウトカム試験）に示されるように、残存心血管系リスクは多面的であることを忘れてはならない。LDL-C値は良好に管理されているが残存炎症性リスクが高い患者において、抗インターロイキン1?モノクローナル抗体であるカナキヌマブによる治療は主要な有害心血管イベントを減少させた。 11LDL-C低下と同様に、臨床的有用性についても用量反応関係のエビデンスがあり、ベースラインのC反応性蛋白（炎症性リスクのマーカー）値が高い患者ほど、臨床的有用性の絶対値が高かった。12

残存心血管系リスクとその管理に対する潜在的アプローチに関する我々の知識は拡大しつつある。現在、このリスクを改善する鍵となりそうな新規薬剤が数多く開発中であり、今後5年間は脂質および非脂質の残存リスク研究においてエキサイティングな時期になると期待されている。

参考文献

  1. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia.Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    2. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: What have we learned?Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    3. Sabatine MS、Giugliano RP、Keech ACら、心血管疾患患者におけるエボロクマブと臨床転帰。N Engl J Med 2017;376):1713-22.
    4. Ganda OP, Bhatt DL, Mason RP et al. 高トリグリセリド血症管理における脂質異常症補助療法のアンメットニーズ。J Am Coll Cardiol 2018 Jun 16：S0735-1097(18)34817-4
    5. Wei WQ、Li X、Feng Qら、LPAバリアントはスタチン投与患者における心血管リスクの残存と関連する。Circulation 2018 doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031356. [Epub ahead of print]
    6. Sacks FM、Carey VJ、Fruchart JC。2型糖尿病における脂質併用療法。N Engl J Med 2010;363:692-4.
    7. 高トリグリセリド血症でスタチン服用中の高リスク患者におけるAMR101の心血管イベント抑制能を評価する試験。主要目的は、AMR101 4g/日の最初の主要心血管イベント発生予防効果を評価することである。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01492361。
    8. Burgess S, Ference BA, Staley JR et al. LPAバリアントと冠動脈疾患リスクとの関連およびリポ蛋白（a）低下療法への影響：メンデルランダム化解析。JAMA Cardiol 2018 Jun 20. doi: 10.1001/jamacardio.2018.1470. [Epub ahead of print]
    9. Olkkonen VM, Sinisalo J, Jauhiainen M. トリグリセリドリッチリポ蛋白を標的とする新しい薬物：ANGPTL3またはapoC-IIIの阻害は残存心血管系リスクを低減できるか？Atherosclerosis 2018;272:27-32.
    10. Fruchart JC.ペマフィブラート（K-877）、アテローム性脂質異常症管理のための新規選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター。Cardiovasc Diabetol 2017;16(1):124
    11. Ridker PM, Everett BM, Thuren T et al. 動脈硬化性疾患に対するカナキヌマブによる抗炎症療法。N Engl J Med 2017;377:1119-31.
    12. Ridker PM, MacFadyen JG, Everett BM et al. カナキヌマブ治療後の心血管イベント減少とCRP減少の関係：CANTOS無作為化対照試験の二次解析。Lancet 2018;391:319-28.