R3i社説

2016年、残存心血管系リスクは宿敵に出会うか？
ミシェル・ヘルマンズ教授、ピエール・アマレンコ教授

低比重リポ蛋白（LDL）コレステロールを低下させることは、心血管疾患予防のための脂質異常症管理の基本であることは論を待たない。しかし、LDLコレステロールの目標値を達成しても心血管イベントのリスクがなくなるわけではなく、心血管リスクを残存させる他の重要な要因があることも明らかである。中でも重要なのは，血漿中のトリグリセライドがマーカーとなるトリグリセライドリッチリポ蛋白とその残渣の上昇である。残存リスク低減イニシアチブ（R3i）は，一般にアテローム性脂質異常症と関連するトリグリセリドに富むリポ蛋白の上昇が，脂質関連心血管系リスクの主要な一因であることを一貫して主張してきた。 1,2.トリグリセリド、残留コレステロール、またはトリグリセリドリッチリポタンパク質の上昇が心血管疾患の新たな原因であることを支持する疫学的および遺伝学的エビデンスの蓄積により、この脂質異常症に対する関心が再び高まっている。 3,4.さらに、今月のフォーカスでは、デンマークの共同研究グループからのニュースとして、虚血性心疾患の被験者において、残存コレステロール（一般に総コレステロールから非高比重リポタンパク質コレステロールを引いたものからLDLコレステロールを引いたもの）が、決定的な「ハード」な臨床結果である全死亡のリスク上昇と関連していることが発表された。 5.一方、LDLコレステロールの上昇と全死亡との間には関連はみられなかった。母集団解析によると、残存コレステロールの上昇はこれらの患者の死亡率の残存リスクの最大18％を説明することが示され、この脂質異常症に有効な治療法の明確な根拠となった。

そして、ここに臨床医にとってのつまずきがある。機構学的、遺伝学的、疫学的エビデンスは、残存コレステロールとトリグリセリドに富むリポ蛋白を潜在的な標的として含めることを考慮するケースを支持しているが、主要なアウトカム研究からの有益性に関する決定的なエビデンスはやや不足しており、これまでのところ、一般に主要なフィブラート試験の事後解析に頼っている。 新しいアプローチが必要なのは明らかだ。

希望は見えている。その一つは、トリグリセリドを多く含むリポ蛋白のクリアランスを制御する重要な役割を持つアポリポ蛋白（アポ）CIIIを標的とすることである。 6.トリグリセリドが高値の患者を対象とした第II相試験では、メッセンジャーRNAを標的とする第2世代のアンチセンスオリゴヌクレオチドであるボラネゾルセンが、単剤療法またはフィブラート系薬剤の上乗せ療法として、トリグリセリド値を約80％低下させた。 7.アポCIIIの減少はアポB-100、リポ蛋白(a)、アポA-Iリポ蛋白で同等であった。 8これは、アポCIIIを含むリポ蛋白のスペクトル全体に活性があることを示唆している。選択的ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αモジュレーター（SPPARM?これらの薬剤の最初の薬剤であるペムフィブラート（K-877）を用いた主要なアウトカム試験が、トリグリセリド上昇とHDLコレステロール低下を伴う心血管リスクの高い2型糖尿病患者約10,000人を対象としたPemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs（PROMINENT）試験において最近発表された。 9.患者は、高強度スタチンによる治療を含む心血管危険因子の積極的な標準治療管理を背景に、ペムフィブラートまたはプラセボによる治療に無作為に割り付けられる。しかし、結果はまだ何年も先のことである。

2016年には、PCSK9モノクローナル抗体療法によって現在の目標値を超える超低LDLコレステロール値を達成することが、残存心血管系リスクを有意に低下させるかどうかが、エボロクマブのアウトカム試験であるFOURIERの結果によって明らかになるだろう。そこで問題となるのは、LDLコレステロールを集中的に低下させることを背景に、残存心血管系リスクにどのように対処するのが最善かということである。トリグリセリドを多く含むリポ蛋白や残存コレステロールを標的とすることがその答えとなるのだろうか、それともリスクに対する他の非脂質要因も考慮する必要があるのだろうか？この脂質異常症に関する主要なアウトカム研究からエビデンスが得られるまで、この議論は絶え間なく続くであろう。

参考文献

  1. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Residual macrovascular risk in 2013: What have we learned?Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    2. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia.Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    3. Varbo A, Nordestgaard BG.残存コレステロールと虚血性心疾患。Curr Opin Lipidol 2014;25:266-73.
    4. Nordestgaard BG, Varbo A. トリグリセリドと心血管疾患。Lancet 2014;384:626-35.
    5. Jepsen A-MK、Langsted A、Varbo A、Bang LE、Kamstrup PR、Nordestgaard BG。残存コレステロールの増加は、虚血性心疾患患者5414人における全死亡の残存リスクの一部を説明する。Clin Chem 2016[Epub ahead of print].
    6. Norata GD, Tsimikas S, Pirillo A, Catapano AL.アポリポ蛋白質C-III：病態生理学から薬理学へ。Trends Pharmacol Sci 2015;36: 675-87.
    7. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF et al. 高トリグリセリド血症患者におけるアポリポ蛋白C-IIIのアンチセンス阻害。N Engl J Med 2015;373: 438-47.
    8. Volanesorsen治療によるリポ蛋白関連アポC-III値の低下：第2相ランダム化試験結果。J Lipid Res 2016. pii: jlr.M066399.[Epub ahead of print].
    9. 高トリグリセリド・低HDL-Cの糖尿病患者における心臓病予防を検討する画期的な臨床試験「PROMINENT」http://www.bizjournals.com/prnewswire/press_releases/2016/01/12/CL94522。