Editoriales R3i

¿Encontrará el riesgo cardiovascular residual a su némesis en 2016?
Prof. Michel Hermans, Prof. Pierre Amarenco

Reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) es indiscutiblemente la piedra angular del tratamiento de la dislipidemia para la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, también es evidente que alcanzar el objetivo de colesterol LDL no elimina el riesgo de un acontecimiento cardiovascular y que hay otros factores importantes que contribuyen al riesgo cardiovascular residual. Entre ellos, es clave la elevación de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y sus restos, de los que los triglicéridos plasmáticos son un marcador. La Iniciativa para la Reducción del Riesgo Residual (R3i) ha defendido sistemáticamente que las lipoproteínas ricas en triglicéridos elevadas, generalmente asociadas a la dislipidemia aterogénica, contribuyen de forma importante al riesgo cardiovascular relacionado con los lípidos. 1,2. La acumulación de pruebas epidemiológicas y genéticas que apoyan el aumento de los triglicéridos, el colesterol remanente o las lipoproteínas ricas en triglicéridos como causa adicional de enfermedad cardiovascular ha impulsado un renovado interés por esta dislipidemia 3,4. Además, en el Focus de este mes nos llegan noticias de un grupo de colaboradores daneses de que el colesterol remanente (generalmente calculado como colesterol total menos colesterol de lipoproteínas de no alta densidad menos colesterol LDL) está asociado a un mayor riesgo de muerte por todas las causas, el resultado clínico «duro» definitivo, en sujetos con cardiopatía isquémica. 5. En cambio, no hubo asociación entre el colesterol LDL elevado y la muerte por todas las causas. El análisis de la población indicó que el colesterol remanente elevado explicaba hasta el 18% del riesgo residual de mortalidad en estos pacientes, lo que proporciona una justificación clara de terapias eficaces dirigidas a esta dislipidemia.

Y aquí está el escollo para los clínicos. Aunque las pruebas mecanicistas, genéticas y epidemiológicas apoyan la inclusión del colesterol remanente y las lipoproteínas ricas en triglicéridos como objetivo potencial, faltan pruebas definitivas de los beneficios de los principales estudios de resultados, que hasta ahora dependen en general de los análisis post hoc de los principales ensayos con fibratos. Es evidente que se necesitan nuevos enfoques.

Hay esperanza en el horizonte. Un enfoque consiste en dirigirse a la apolipoproteína (apo) CIII, dado su papel crítico en la regulación del aclaramiento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos 6. En ensayos de fase II en pacientes con triglicéridos elevados, el volanesorsen, un oligonucleótido antisentido de segunda generación dirigido al ARN mensajero, redujo potentemente los niveles de triglicéridos en aproximadamente un 80%, como monoterapia o como tratamiento complementario de un fibrato. 7. La reducción de apoCIII fue comparable en las lipoproteínas apoB-100, lipoproteína(a) y apoA-I 8lo que sugiere una actividad en todo el espectro de lipoproteínas que contienen apoCIII. Los moduladores selectivos del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (agentes SPPARM?) son otra estrategia, en desarrollo más avanzado. Recientemente se ha anunciado un importante estudio de resultados con el primero de estos agentes, el pemfibrato (K-877), en el ensayo Pemafibrate to Reduce cardiovascular OutcoMes by reducing triglycerides IN diabetic patiENTs (PROMINENT) en unos 10.000 pacientes con diabetes tipo 2 de alto riesgo cardiovascular con triglicéridos elevados y colesterol HDL bajo. 9. Se asignará aleatoriamente a los pacientes al tratamiento con pemfibrato o placebo, en un contexto de tratamiento agresivo y estándar de los factores de riesgo cardiovascular, incluido el tratamiento con estatinas de alta intensidad. Sin embargo, aún faltan años para conocer los resultados.

En 2016 sabremos si alcanzar niveles muy bajos de colesterol LDL, más allá de los objetivos actuales, con el tratamiento con anticuerpos monoclonales PCSK9, reduce significativamente el riesgo cardiovascular residual cuando se revelen los resultados de FOURIER, el estudio de resultados con evolocumab. La cuestión, por tanto, será cómo abordar mejor el riesgo cardiovascular residual en un contexto de reducción intensiva del colesterol LDL. ¿Será la respuesta centrarse en las lipoproteínas ricas en triglicéridos y el colesterol remanente, o habrá que tener en cuenta también otros factores no lipídicos que contribuyen a este riesgo? Hasta que no dispongamos de pruebas procedentes de grandes estudios de resultados que aborden esta dislipidemia, este debate continuará incesantemente.

Referencias

  1. Fruchart JC, Davignon J, Hermans MP et al. Riesgo macrovascular residual en 2013: ¿qué hemos aprendido? Cardiovasc Diabetol 2014;13:26.
    2. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP et al. La Iniciativa de Reducción del Riesgo Residual: una llamada a la acción para reducir el riesgo vascular residual en pacientes con dislipidemia. Am J Cardiol 2008;102(10 Suppl):1K-34K.
    3. Varbo A, Nordestgaard BG. Colesterol remanente y cardiopatía isquémica. Curr Opin Lipidol 2014;25:266-73.
    4. Nordestgaard BG, Varbo A. Triglicéridos y enfermedad cardiovascular. Lancet 2014;384:626-35.
    5. Jepsen A-MK, Langsted A, Varbo A, Bang LE, Kamstrup PR, Nordestgaard BG. El aumento del colesterol remanente explica parte del riesgo residual de mortalidad por todas las causas en 5414 pacientes con cardiopatía isquémica. Clin Chem 2016 [Epub ahead of print].
    6. Norata GD, Tsimikas S, Pirillo A, Catapano AL. Apolipoproteína C-III: de la fisiopatología a la farmacología. Trends Pharmacol Sci 2015;36: 675-87.
    7. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF et al. Inhibición antisentido de la apolipoproteína C-III en pacientes con hipertrigliceridemia. N Engl J Med 2015;373: 438-47.
    8. Yang X, Lee SR2, Choi YS et al. Reducción de los niveles de apoC-III asociada a lipoproteínas tras el tratamiento con volanesorsen: Resultados de un ensayo aleatorizado de fase 2. J Lipid Res 2016. pii: jlr.M066399. [Epub ahead of print].
    9. Un ensayo histórico titulado «PROMINENT» explorará la prevención de la cardiopatía en pacientes diabéticos con triglicéridos altos y HDL-C bajo. http://www.bizjournals.com/prnewswire/press_releases/2016/01/12/CL94522