R3i社説

脳卒中への取り組みを呼びかけ
ミシェル・エルマンス教授、ピエール・アマレンコ教授、ジャン＝シャルル・フルシャール教授、ジャン・ダヴィニョン教授

脳卒中（主に虚血性脳卒中）は、死亡率、罹患率、重篤な長期障害の主要な原因である。さらに、脳卒中の4人に1人が過去に脳卒中を発症しているという事実が、脳卒中再発の残存リスクを減らすための早急な対策の必要性を浮き彫りにしている。 1

ガイドラインでは、脳卒中再発リスクを減少させるための主要な脂質目標として、低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）を推奨している。しかし、他の脂質パラメータも心血管リスクを予測し、さらなる有益性をもたらす可能性があることを示唆するエビデンスが増えている。脳卒中再発リスクに対する従来の脂質因子以外の因子や新たなバイオマーカーの効果については、今のところほとんど知られていない。

これまでの研究で，中性脂肪の上昇と高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）の血漿中濃度の低下が組み合わさったアテローム性脂質異常症が脳卒中の再発リスクに関与している可能性が指摘されている。例えば，最近（<120日）非心臓塞栓性脳卒中を発症した患者3680例を含むVitamin Intervention for Stroke Prevention試験のデータベースでは，しばしばアテローム性指標と呼ばれるトリグリセリド／高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）比が一貫して脳卒中リスクと独立して関連しており，トリグリセリド／HDL-C比が最も高い五分位群では基準群（最も低い五分位群）に対して脳卒中再発リスクが56％上昇した。 2閉経後女性を対象としたWomen’s Health Initiative Observational Studyでも一貫した所見が報告されている。3

今月のLandmark試験で取り上げたPERFORM試験（虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作の既往のある患者におけるテルトロバンによる虚血性脳血管および心血管イベントの予防）およびSPARCL試験（コレステロール値の積極的低下による脳卒中予防）の最近の解析は、この一連のエビデンスに加えている。4 低HDL-C（40mg/dLまたは1.01mmol/L）と高トリグリセリド（150mg/dLまたは1.7mmol/L）と定義されるアテローム性脂質異常症は、脳卒中または一過性脳虚血発作（TIA）の既往があり、スタチンを含む最善の内科的治療を受けている患者において、心血管リスクを残存させる重要な要因であった。両試験において，LDL-Cを含む他の心血管危険因子が最善のエビデンスに基づく治療によって十分にコントロールされているにもかかわらず，この脂質異常プロファイルを有する患者では脳卒中の再発リスクが36〜40％増加した。

問題は、脳卒中再発の高い残存リスクにどのように対処するのが最善かということである。フィブラートやナイアシンを含む現在の治療法の臨床試験は決定的なものとはなっていない。新規の治療法が将来的な可能性を持つかどうかは、特にアテローム性脂質異常症を対象とした前向き試験によってまだ検討されていない。実際、Residual Risk Reduction Initiativeは、この患者集団における試験のためにこの解析の著者が行った行動への呼びかけに共鳴するものである。

最後に、これまで脂質関連の心血管残存リスクに焦点が当てられてきたが、Treatating to New Targets Studyの最近の解析では、脂質以外のバイオマーカーを考慮するケースもある。LDL-Cの目標値が設定された冠動脈性心疾患（CHD）患者において、血漿中のリポ蛋白（a）、ネオプテリン、NT-proBNP、sRAGEのレベルはすべて主要な心血管イベントの再発リスクと関連することが示された。 5リポ蛋白(a)はすでに虚血性脳卒中のリスクと関連している、6 しかし、ナイアシンを除いて、現在の治療法はこのリポ蛋白を標的とした治療には効果がない。PCSK9を標的とするモノクローナル抗体療法が、スタチン療法に加えてリポ蛋白a値を25-30％低下させる効果があることが示されていることから、開発中の新規薬剤が有効かどうかが注目されている。 7エビデンスに基づいた最善の治療を受けている脳卒中患者において、脳卒中再発リスクの残存に寄与する可能性のある新たなバイオマーカーに関するエビデンスの不足に対処するためには、脳卒中既往患者を対象とした臨床試験が必要であることは明らかである。

参考文献

  1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. 心臓病と脳卒中の統計-2015年最新版：米国心臓協会からの報告。Circulation.2015 ;e29-322.
    2. Park JH, Lee J, Ovbiagele B. 非伝統的血清脂質変数と脳卒中再発リスク。Stroke 2014;45:3269-74.
    3. 閉経後女性における脂質・リポ蛋白バイオマーカーと虚血性脳卒中リスク。Stroke 2012;43:958-66.
    4. Sirimarco G, Labreuche J, Bruckert E et al; PERFORMとSPARCLの研究者と委員会を代表して。スタチン治療患者におけるアテローム性脂質異常症と残存心血管系リスク。Stroke 2014;45:1429-36.
    5. Arsenault BJ，Barter P，DeMicco DAら；Treating to New Targets（TNT）研究者。脂質および非脂質バイオマーカーによる、treating to new targetsランダム化比較試験のスタチン治療安定冠動脈患者における心血管イベントの予測。PLoS One 2014;9(12):e114519.
    6. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al. 心血管系危険因子としてのリポ蛋白(a)：現状。Eur Heart J 2010;31:2844-53
    7. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS et al. PCSK9モノクローナル抗体エボロクマブ（AMG 145）によるリポ蛋白（a）の減少：4つの第II相試験の1,300人以上の患者のプール解析。J Am Coll Cardiol 2014;63(13):1278-88.